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辛学知 三甲
辛学知 主任医师
山东省千佛山医院 肛肠科

结直肠间质瘤

结直肠间质瘤

 [概述]

结直肠间质瘤归属于消化道间叶性肿瘤中的胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)的范畴。GIST是一组独立起源于胃肠壁间质干细胞、由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成、免疫组化多数过度表达c-KIT(CD117)和/或CD34的肿瘤[1-4]。它既不同于典型平滑肌瘤亦不同于雪旺氏瘤[5]山东第一医科大学第一附属医院(山东省千佛山医院)肛肠科辛学知

目前认为GIST是最常见的消化道间叶性肿瘤,在消化道间叶性肿瘤中其占有重要的位置[6]。GIST一词最早由Mazur和Clark[7]于1983年根据肿瘤的分化特征而提出。临床病理学研究证实,大多数GIST无或仅具有部分、不完全的分化特征,少部分具有完全的平滑肌、神经、自主神经及节细胞性分化特征[8,9]。统计显示GIST占消化道恶性肿瘤的2.2%,每年发病率为2/10万,按此计算,预计我国每年的发病人数在20,000-30,000例之间。GIST可发生于各年龄段,其高峰年龄为50-70岁。发病年龄越小,恶性的可能性越大。GIST发病无性别显著差异,男女均可发病。按照其在胃肠道发生率的高低排序依次为胃>空肠>回肠>十二指肠>直肠>结肠。其中胃部占60%-70%,小肠占20%-25%,结直肠约占5%,其它部位(食管、网膜、肠系膜)不足5%。与一般胃肠道肿瘤相比,GIST在组织发生、临床病理、诊断治疗、预后等方面都有着不同的特点[10,11]。因此目前GIST的研究成为了消化道临床病理学的热点[12,13]

[病因]

1. 组织来源:对于GIST的组织来源目前仍有争论,有学者[1,2,14]认为GIST起源于Cajal细胞(Intestinal cell of Cajal,ICC),Cajal细胞以西班牙解剖学家Santiago Ramony Cajal的名字命名。该细胞呈网状结构分布于胃肠道的肌层之间,其不属于神经细胞却与神经功能密切相关,它是胃肠道慢波活动(基本电节律)的起搏点,类似于心脏的窦房结区的起搏细胞,调节内脏的运动,参与胃肠道的运动性疾病(如巨结肠病变和胃肠道动力障碍)和胃肠道肿瘤的发病机制。该细胞是胃肠道中唯一表达c-KIT(CD117)和CD34的细胞。认为GIST与Cajal细胞同源性的主要依据是:⑴两者具有近乎一致的、专一性的免疫表型,都表现为CD117和/或CD34阳性。⑵二者在超微结构上具有的相似特征:瘤细胞胞质有纤细的伪足样突起,易见的桥粒样结构和缝隙样连接,散在成束的微丝,突起内的神经内分泌颗粒,以及细胞基板不全和胞膜下饮泡。

另有学者[4,15]研究认为GIST来源于更原始的、具有多潜能分化的、中胚叶的间质干细胞,理由有:⑴多潜能的间质干细胞可以分化发育成多种中胚叶组织,而Cajal细胞也被证实源于中胚层,因此GIST的超微形态和免疫表型与Cajal细胞有相似之处也就不足为奇了。⑵间质干细胞广泛存在于消化系统的各部位,具有多向分化潜能,这可较好地解释GIST也可发生于肠系膜、网膜和腹膜后等消化道外的原因。⑶GIST是胃肠道最常见的间叶性肿瘤,而Cajal细胞仅是包绕在奥尔巴赫神经丛周的少量细胞,用Cajal细胞起源还无法圆满地解释GIST在消化道为何能有如此高的发病率。⑷在GIST中,CD34有较高的阳性率,它是髓母细胞的抗原标记物,存在于骨髓造血干细胞等组织中,表明GIST的来源可能与原始的、未定向分化的间质干细胞有着密不可分的联系[9,13]

2.分子发病机制:目前认为GIST的分子发病机制是c-KIT(CD117)基因(表达产物为干细胞因子受体)第11个外显子上发生基因突变所导致,极少数是由第9或13个外显子上发生基因突变所致[15]

c-KIT基因是HZ4猫科肉瘤病毒KIT癌基因的同源物,位于人染色体4q12-13。c-KIT是白色斑点显性基因的等位基因,属于原癌基因,其产物是III型酪氨酸激酶,编码47 kD的跨膜糖蛋白——酪氨酸激酶受体[16],后者即c-KIT受体。研究发现几乎所有的Cajal细胞都表达c-KIT,黑色素细胞、生殖细胞及造血细胞也有表达[17]

c-KIT受体分布于细胞表面,可用CD117单克隆抗体检测,结构类似于粒-巨核细胞集落刺激因子(GM-CSF)和血小板源生长因子受体(PDGF-R),是干细胞因子(Stem cell factor,SCF)受体。SCF含有979个氨基酸,其中细胞外是配体结合区,由518个氨基酸构成,大小为74 kD;细胞内为70 kD的酪氨酸激酶功能区,含有461个氨基酸。

正常情况下c-KIT的活化需要SCF参与,c-KIT与其配体SCF结合后,诱导其胞外区的构象发生变化,使受体在细胞膜上迁移、聚集,形成二聚体,使得酪氨酸激酶磷酸化。这些磷酸化的酪氨酸位点为胞内底物提供识别、锚靠和结合的部位,使这些底物进一步依次磷酸化,这些效应分子的磷酸化促发细胞间信号的瀑布级链反应,调控c-KIT的下游底物,包括MAPK和磷酸肌醇-3激酶(PI3-K)等多条信号传导通路,最终活化胞浆内的转录因子,从而调节基因表达、控制细胞生长、增殖和分化。c-KIT基因的突变刺激肿瘤细胞的持续增殖和抗凋亡信号的失控,有利于肿瘤的恶性克隆[18]

GIST无论良性或恶性常可见到14、22号染色体的丢失。1p和15号染色体的丢失不常见,在恶性的胃肠间质瘤中常见到3q、8q、5p和Xp的获得或高水平表达[10]

研究表明,GIST的c-KIT基因突变率>85%[19],突变主要见于恶性GIST。c-KIT突变有多种形式,常见的有3-21碱基对丢失、点突变,偶见插入性突变。突变可以发生在胞外区(外显子9突变约5%-10%)、激酶区(外显子13突变约5%;外显子17突变占5%),胞膜区的外显子11大约57%-71%突变,常见于恶性GIST,且预后更差。另外还有报道外显子14和15突变的[20]。Hirota等[21]报道GIST这些外显子突变时无需SCF配体参与,也能活化酪氨酸激酶,持续激活酪氨酸激酶信号通路,导致肿瘤细胞不断增殖。

[病理] [22,23]

1.结直肠GIST在大体标本上外观多呈粉红色或白色的蕈伞样、环状、分叶状肿块,大小差异可很大。良性者多呈膨胀性生长,边界清楚,有假包膜,切面灰白色,编织状,质地韧硬。交界性者多边界清楚,质地有的区域较细腻,可有液化、出血和坏死。恶性者质地细腻,鱼肉状,可有或无包膜,常见出血、坏死,并有局部邻近脏器浸润或(和)转移。切面上可见肿瘤呈灰红、灰白色,与肌层或粘膜层相交杂。较大肿瘤的中心常发生溃疡而引起出血,也可发生坏死或粘液样变性。

2.结直肠GIST组织学上肿瘤细胞的基本细胞类型有两种形态:梭形细胞和上皮样细胞。梭形细胞(图1)形同正常宫颈壁间质细胞或平滑肌细胞,细胞排列成编织状或鱼骨状,核形两端稍钝,如“香烟卷”或“火腿肠”样,胞质轻-中度嗜伊红性。少部分细胞似神经纤维细胞:栅栏状排列或旋涡状排列,核形尖而细长。但免疫组化及电镜研究未见有神经分化特征。细胞密度加大、核形多样、核分裂像易见、侵犯血管等属恶性依据。较大肿瘤可出现间质透明变性、粘液样变性、出血、坏死甚至钙化。上皮样细胞(图2)呈卵圆形、星状或多极性,形似“炸(煎)鸡蛋”状。核圆形,为“蛋黄”,核周空亮区为人工假象,在充分固定的组织中表现为弱嗜酸性。部分细胞体积较大,核仁突出,核浓染,核形多样,实属良性特征。当瘤细胞体积变小,且形成细胞巢或呈腺泡状排列时多提示恶性,易于发生转移。瘤细胞周围有网织纤维包绕,有的瘤细胞如血管外皮瘤细胞样放散排列。研究证实当间质细胞瘤出现上皮样细胞区域时预后较好。

GIST的细胞形态和组织学生长方式多种多样(图3-5)。肿瘤组织可由梭形细胞或上皮样细胞为主或由两种细胞共同组成。梭形瘤细胞呈交叉束状、栅栏状、漩涡状和假菊花团样排列;上皮样瘤细胞呈弥漫片状、小巢状排列,二者可围绕血管呈簇状分布。其它还有印戒瘤细胞和核端空泡瘤细胞。

3.GIST的免疫表型不同于典型的平滑肌瘤和神经鞘瘤,其干细胞的特征性表达很高,如c-KIT(CD117)在GIST细胞中的阳性率达85%-94%(图6), CD34在70%-80%的GIST中呈阳性表达(图7),而各种肌源性或神经源性免疫标记如SMA、Desmin、NSE及S-100等表达均很低(图8),仅30%-40%表达SMA,Desmin和S-100表达均<5%。也就是说几乎所有的GIST均有c-KIT(CD117)表达。因此可以认为c-KIT(CD117)是GIST的特征性标记物。


图1  GIST梭形细胞型,瘤细胞交叉束状排列,细胞丰富,胞质淡嗜伊红  HE×100

图2  GIST上皮样瘤细胞型,弥漫成片,瘤细胞丰富,异型性明显,胞质淡嗜伊红,略嗜碱,核分裂象易见  HE×400

图3  GIST梭形瘤细胞胞质可见核端空泡状,细胞核一端平钝,与红细胞相比胞质明显淡染  HE×100

图4  GIST瘤细胞核呈栅栏状排列,与红细胞相比,胞质明显淡染  HE×100

图5  GIST瘤细胞呈片巢状排列  HE×100

图6  GIST栅栏状排列的梭形细胞区CD117强阳性,胞质着色(此区CD34阳性,S-100和PGP95阴性,此例弥漫排列的上皮样细胞区CD117亦阳性)  EnVision法×100

图7  GIST瘤细胞有核端空泡,CD34弥漫强阳性  EnVision法×400

图8  GIST梭形细胞型,交叉束状排列,HE形态上与平滑肌肿瘤交叠,SMA阴性,血管周细胞阳性为内对照  EnVision法×100

 

4.结直肠GIST在电镜下可分为神经性分化、肌性分化、神经和肌性双向分化和未分化四种类型[24],临床上以双向分化的肿瘤多见。神经源性分化的特征(图9):多数细胞有树枝状细长突起并在细胞间相互接触、嵌合,呈突触样形态,内有单位膜包绕的致密核心颗粒,部分胞质内有微丝,细胞间易见桥粒样连接。肌源性的特征(图10):瘤细胞胞质内含有丰富的微丝、密斑和密体。


双向分化者则在同一肿瘤标本内见到上述两种形态。未分化者表现为细胞器稀少,仅有线粒体、核糖体和糖原颗粒等,缺乏特征性形态。

图9  肿瘤细胞间有突触样结构,并有神经内分泌颗粒及桥粒样连接  ×7000

图10肿瘤胞质内可见微丝和密体,并见突触样结构  ×10000

 

5. GIST的良恶性是临床医师和病理医师最为关注的问题。GIST的组织学恶性指标以肿瘤大小和核分裂相最为重要;临床恶性指标包括腹部包块迅速长大、肿瘤导致患者体重下降、已出现组织学证实的远处转移、术中发现肿瘤侵犯邻近器官或肿瘤已播散至腹膜形成多发结节等。内窥镜检查时发现粘膜溃疡并不表明为恶性。免疫表型主要表明细胞的分化程度或方向,免疫染色结果与部位、大小、细胞密度无关,与GIST的生物学行为之间尚未证实存在必然的关系,良恶性GIST的免疫表型基本相同[8,9]。因此,目前免疫表型特征并不作为GIST良恶性的判断指标。

按Lewin[25]、Emory[26]等的标准结直肠GIST的良恶性可分为三类:(1)恶性:已有组织学证实的转移,或浸润到邻近脏器,或肿瘤侵犯至结直肠肌层;(2)具备以下任一指标者诊断为潜在恶性:结直肠肿瘤>4cm;结直肠肿瘤的核分裂象>1/50HPF;有肿瘤坏死;核异型性明显;细胞丰富;上皮样细胞呈巢状或腺泡状。(3)不具备上述指标者为良性。

但是临床医生需注意到GIST的组织形态学与生物学行为存在不一致性。因此以上诊断标准也并非绝对,在临床上仍可见到少数病例肿瘤组织学特征无恶性表现,但以后发生转移的情况。

[临床表现][27-29]

1.症状:结直肠GIST的症状与肿瘤的部位、大小和生长方式有关。最常见的症状是腹部隐痛不适。浸润到结直肠腔内可表现为溃疡或血便,其它少见症状有消化不良、食欲不振、体重下降、恶心、肠梗阻等。部分病人可无任何症状。

2.体征:结直肠GIST的主要体征为腹部包块、肠梗阻、便血、肠穿孔、肛门坠胀等非特异性表现,也可毫无任何体征而在体检偶尔发现。低位直肠的GIST通过肛门指诊检查可触及。

[诊断及鉴别诊断]

1.诊断:结直肠GIST的确诊主要依赖病理形态学、免疫组化染色或/和电镜检查的联合,采用Sircar[30]等和Kindblom[1]等的建议,凡结直肠肿瘤具有形似平滑肌或(和)神经的梭形肿瘤细胞和上皮样肿瘤细胞、CD117阳性者(或CD117阴性而CD34阳性者)、且伴平滑肌和神经双向分化或无分化者即可诊断GIST。

在传统的辅助检查方面结直肠GIST缺乏特异性的表现。有临床意义的辅助检查方式有超声、纤维肠镜、CT、MRI等。影像学检查多表现为结直肠的囊实性占位,可有较完整的包膜。内窥镜下结直肠GIST的形状不一,可呈蕈伞样、环状或分叶状肿块。外观粉红色或白色。肿瘤表面可见一个或多个中心溃疡。因为结直肠GIST肿瘤位于肠壁肌层,局部肠粘膜可毫无改变,而内镜下活检多无法到达肌层深度,所以肠镜下组织活检多无法确诊。国外资料报道[31]采用超声内镜检查并配合超声引导下细针穿刺活检对结直肠GIST诊断准确率可达到91%。

2.鉴别诊断:结直肠GIST是发生于结直肠壁的间叶组织肿瘤,因此临床和病理上需要与众多同样源于间叶组织的肿瘤以及原发于肠壁和/或侵及肠壁的腹腔肿瘤相鉴别。

⑴结直肠癌:患者多有恶性消耗、排便习惯改变、便血、腹部肿物等临床表现,肠镜可见粘膜的恶性溃疡及浸润病灶,再配合组织活检以及免疫组化检查多可确诊,与GIST不难鉴别。

⑵结直肠平滑肌肉瘤:恶性间质瘤细胞体较小,种类单一,无明显异型性及恶性表现。而平滑肌肉瘤则相反,有显著的形态异常及恶性表现。目前癌基因产物p53的过度表达也可作为一项客观指标。恶性间质瘤免疫组化特点是,绝大多数Desmin和S-100均为阴性,大多数肿瘤c-KIT(CD117)和CD34为强阳性,极少数出现Actin阳性,而平滑肌肉瘤免疫组化则表现Desmin或Actin强阳性,少数c-KIT(CD117)或CD34为阳性。

⑶恶性神经膜瘤:该肿瘤细胞形态呈梭形或多边形,核形细长,呈旋涡状或栅栏排列,而恶性间质瘤则多型性表现,无明显的旋涡状排列,并可见多核瘤巨细胞。免疫组化染色可表达S-100蛋白,而不表达肌源抗原。

⑷结直肠雪旺细胞瘤[32,33]:该瘤无明显的栅栏状形态特点,其最特征的表现是瘤组织周围有丰富的淋巴细胞聚集,形成淋巴袖套,瘤细胞交叉束状,波浪状,核两端尖,仅偶尔呈栅栏状趋势,其免疫表型为S-100、PGP95弥漫阳性,CD117、CD34阴性。

⑸恶性纤维组织细胞瘤:该肿瘤细胞呈梭形,偶可原发于肠壁,有典型的Storiform结构。

⑹肛管恶性黑色素瘤:该瘤常呈双向分化,与GIST混合型相似,也可表达出CD117。但该肿瘤较易出现色素,瘤细胞核仁大而明显,HMB45阳性,CD34阴性。

⑺间皮肉瘤:该肿瘤可有双向分化,呈梭形和上皮样型,上皮样区域往往呈腺样;腹腔内韧带样瘤,多发生于网膜和肠系膜,亦可原发于肠壁,瘤细胞稀疏,间质大量胶原,瘤组织可在肌壁间穿插,核分裂象难见。

[治疗]

GIST对放疗和化疗均不敏感,主要依赖手术治疗,术后约有85%的患者最终会复发、转移,5年生存率为50%-65%。近年来的研究发现,酪氨酸激酶与细胞信号转导直接相关,参与肿瘤生长的酪氨酸激酶有KIT、PDGF-R以及BCR-ABL融合蛋白等。由于绝大多数GIST是c-KIT原癌基因突变导致KIT酪氨酸激酶持续活化,致使突变的细胞增殖失控所形成的。针对酪氨酸激酶研制的分子靶向药物——格列卫是一个口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂,正是该药的出现使得GIST的治疗和预后有了明显改观。

1.手术[34]

目前临床治疗结直肠GIST仍以外科手术为首选,尤其是原发性肿瘤更需外科切除。但外科手术的规范合理性成为影响疗效的重要方面,因此在外科治疗过程中需要注意以下问题:

⑴重视首次治疗和尽可能完整切除肿瘤

国内外学者通过对GIST病人生存率的研究分析发现GIST的首次治疗极为重要。如果采用合理的首次治疗,疗效明显提高。纽约纪念肿瘤中心曾报道了在200例GIST病例中,原发肿瘤93例,其中80例(86%)完整切除,5年生存率达到54%。而其他复发病例的5年生存率仅10%。因此临床医生应尽力追求首次治疗的成功对病人预后是最为关键的,仅针对日后复发的无休止被动治疗多数疗效甚差。肿瘤完整切除也是提高疗效的关键。通过研究GIST的生物学特性及复发特点,我们发现在复发转移病例中,腹膜转移达89%,肝脏达78%,肺18%,骨12%。如此高的腹膜转移多数是因为首次治疗不当或未完整切除肿瘤所致。腹腔及腹膜广泛的种植性播散常难以处理,甚至减瘤手术或姑息手术也都不能提高疗效。这提示外科医生应重视此类肿瘤生物学特点。

⑵加强术中无瘤操作和防止术中肿瘤破溃

由于GIST肿瘤仅有一薄层包膜,且存在一定张力,稍一触碰极易破溃,这与一般结直肠癌明显不同。而一旦稍有破溃,又无法钳夹及处理,往往只能任其破溃加重造成腹腔播散。临床上一般容易破溃的肿瘤往往在开腹后探查肿瘤时即破溃,因此强调在手术中避免GIST瘤体的触摸探查、如认为可以切除,即行非接触性手术切除。手术过程中,也不要触碰肿瘤,避免过度翻动肠管及其系膜。如肿瘤将破溃,可用纱布垫覆盖肿瘤并缝于肠壁或系膜上,或用生物胶喷洒至肿瘤表面,防止医源性播散。切除过程中尽量先切除静脉回流管道,或用索带结扎两端系膜,起到预防肝转移及血行播散的作用。另外GIST术中冰冻切片检查多也无法判定肿瘤的良恶性,不具备指导手术方式的意义。术中对于<1cm肿瘤可按良性处理,>5cm肿瘤则按恶性处理,3-5cm肿瘤根据切除的难易酌情处理。肿瘤破溃或术中活检后应给予腹腔药物化疗。

⑶明确手术切缘及切除范围

手术中应根据肿瘤大小、性质、部位、年龄及全身状况综合考虑后确定手术切缘及切除范围。外科医生的经验及对肿瘤特性的了解往往决定采取何种术式。由于小于1cm的结直肠GIST均系良性,故此类肿瘤可考虑局部切除;而其他肿瘤均有潜在恶性可能,因此要根据肿瘤大小、外观是否鱼肉状、有无坏死及外侵粘连等情况综合判别具体行局部切除、楔形切除或根治性切除术式。如肿瘤为鱼肉状、血供丰富需按恶性处理,即采取根治性手术。但盲目的扩大性切除病灶并无裨益[35]。由于GIST鲜有淋巴结转移,故可缩小根治性手术中清扫淋巴结的范围。因结肠肝曲、结肠脾曲、横结肠等处的GIST易出现大网膜复发转移,故可考虑大网膜的清扫。大样本统计分析,结直肠GIST的切缘并不为预后的独立因素。可能与切缘较易明确并常为阴性有关。

⑷原发肿瘤的脏器切除

对结直肠恶性GIST是否需行联合脏器切除尚有不同看法,但发生于原脏器的切除是必需的。对结直肠GIST试行剥离切除的方法是不妥的。因为肿瘤极易破溃,任何试图用局部分离,拟保留较多脏器的手术均不可取。目前最令临床医生感到困难的是低位直肠GIST的处理,因其常难以明确良、恶性,术前肠镜检查也难以取到黏膜下的组织活检,细胞学穿刺也有一定的困难及风险,此时是行根治性手术还是局部切除较难决定,后者复发的风险大,而前者将牺牲直肠及肛门,造成术后生活质量的下降。因此需与患者及家属沟通、征求病人及家属的意见并签字同意。但对于复发的病例应视其为恶性,应按根治性手术处理。对于直径>5cm的恶性间质瘤,如能一次根治,疗效明显高于多次复发者。

⑸肿瘤复发及转移的治疗

GIST的预后较差,即使完整切除5年生存率也仅50%-65%,就诊时约有15%-30%已出现转移,肿瘤也常在术后1年左右复发,如仅行姑息性手术及术中肿瘤破溃,3-6个月即可复发。局部晚期病变的中位生存期仅为10-20个月,而且该类肿瘤对常规化疗药物高度耐药。由于脏器无法耐受高剂量,至今体外放射治疗仍未提倡,仅是在试图缓解症状时酌情考虑。近年来有对直肠GIST采用近距离后装内照射或放射性粒子植入放疗者,但需一定条件及时间考证疗效。对于GIST如有单个肝转移可作相应肝段切除,多处肝转移患者可进行肝动脉栓塞术或肝动脉栓塞化疗术(TACE),有研究表明[36]用明胶海绵与顺铂粉剂混匀后栓塞肝动脉,之后灌注长春瑞滨的介入治疗效果明显优于全身化疗。目前多单位研究[37-39]仍推荐对于复发转移的病灶进行再手术治疗,但因大部分复发病例发生在腹腔及腹膜,因此复发病例的再手术治疗很难达到一定疗效,往往在出现局部肠梗阻等并发症时才予以考虑手术。近年来美国有学者致力于复发病例的细胞减灭术(cytoreductive surgery)并采取腹膜切除,使残余病灶在3mm以内,然后再行腹腔内加热灌注化疗,也取得一定疗效。但此方法较繁琐,难以在普通医院实施,长期疗效也在观察中。

2.放疗:辅助性放疗在GIST收效甚微,只对直肠GIST手术切缘阳性者进行放疗,照射剂量5040-5100cGy[40,41]。姑息性放疗有时可用于肝脏、盆腔或腹壁转移的止痛性照射。

3.常规化疗:GIST对常规化疗不敏感。其对当前包括阿霉素类、紫杉类、异环磷酰胺、足叶乙甙、健择、丝裂霉素及氮烯眯胺等的化疗药物的单药有效率都<10%[42]

肝脏和腹膜是结直肠GIST最常见的两个转移部位,死亡前约有90%患者存在腹膜浸润。对已有转移或腹膜有多个小结节病灶术后进行全身静脉化疗并未显示患者受益,由于尚无大宗研究提示辅助化疗有益,因此除非探索性研究,对GIST进行辅助化疗是不合适的[43]。有文献报道[44]腹腔灌注化疗对于腹膜有病灶的患者在姑息性切除术后或腹膜有复发转移时有一定疗效,该方法易于操作、安全性好,偶有肠道粘连引起肠梗阻。对于格列卫耐药的腹膜转移患者,仍使用灌注化疗,化疗药物可选用阿霉素和顺铂。

4.格列卫的治疗:

格列卫的问世使得肿瘤治疗进入了分子靶向的时代,建立了未来药物治疗的一种发展模式,具有划时代的重大意义。应用格列卫治疗GIST近两年已成为国内外学者关注的焦点及热点。自从应用该药物以来,已产生难以置信的疗效。目前格列卫已被公认为治疗GIST的一线药物。

格列卫(Gleevec or Glivec)系商品名,其通用名为甲磺酸伊马替尼(Imatinib),代号为STI571,化学名为:4-[(4-甲基-4-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-{[4-(吡啶)-2-嘧啶]氨基}苯基]-苯胺甲磺酸盐;属于2-苯氨基嘧啶的衍生物,分子式为C29H31N7OCH4SO3,分子量为589.7。

格列卫最初是针对慢性粒细胞白血病(CML)的分子起因而设计的,是第一个用于临床治疗恶性肿瘤的细胞信号传导抑制剂。格列卫被用于治疗GIST首先见于2001年Joensuu等[45]的报道。其实早在1988年,人们就开始了酪氨酸激酶抑制剂的合成。当时有学者已经注意到BCR-ABL蛋白激酶的持续激活在CML的发病中起重要作用。在Druker的提议下,瑞士汽巴-嘉基药厂的一个研究小组开始寻找BCR-ABL蛋白激酶的小分子化合物。通过筛选,确定了2-苯氨基嘧啶为先导化合物,通过构效关系分析,以酪氨酸激酶的ATP位点为基础设计合成了CGP5714B,也就是STI571。并首先证明该药是PDGFR酪氨酸激酶的抑制剂,后来证明能特异性抑制BCR-ABL酪氨酸蛋白激酶的活性[46]

研究发现,格列卫通过与ATP竞争性结合酪氨酸激酶催化部位的核苷酸结合位点,使得激酶不能发挥催化活性,底物的酪氨酸残基不能被磷酸化,使其不能与下游的效应分子进一步作用,从而导致细胞增殖受抑,诱导细胞凋亡[47]

1992年汽巴-嘉基药厂实验室合成格列卫,1994年9月车间合成,1997年11月首次用于人体研究。1998年7月、1999年12月和2000年6月先后进行了格列卫治疗CML的I、II和III期临床试验。2001年5月10日被美国FDA批准用于治疗CML,2002年2月1日被FDA批准增加GIST适应症。

格列卫的口服生物利用度为98%,95%与血浆蛋白结合,代谢产物为N-去甲基哌嗪衍生物。该药的清除半衰期为18小时,活性产物半衰期为40小时,一周内可以排泻81%,其中大便排出68%,小便13%,约25%为原药排出,其余为代谢产物。常见的副作用有轻度消化系统反应、肌痛、肌肉痉挛、眶周及下肢浮肿、水潴留及骨髓抑制,病人均可以耐受。剂量>600 mg/日时,副作用增加。

格列卫治疗有效的患者可能再次手术,用药后病情稳定就应继续服药,直到病情进展。如果出现对格列卫耐药,则选择其它的传统治疗措施如减瘤手术、放疗、肝动脉栓塞化疗、腹腔化疗。对于复发的GIST可以采用格列卫联合常规的治疗手段。格列卫只能控制而不能完全治愈GIST,这已是不争之事实。故有学者建议在使用最大剂量的格列卫治疗后,如果仍然有影像学可以检测到的病灶,应该采用切除手术或减瘤术。

在格列卫治疗中发现耐药问题日益突出,一般认为[48]主要有两个方面的因素:(1)宿主通过肝脏P450酶对药物进行了化学修饰使其失效或减效;或者血浆中产生了急性反应蛋白的酸性糖蛋白,与格列卫结合,抑制了格列卫与酪氨酸ATP位点的结合。(2)酪氨酸ATP位点的突变,使其不能与格列卫结合;或者酪氨酸基因扩增,结果酪氨酸激酶产物增加,此时需要增加格列卫的用量;细胞内的多药耐药P-糖蛋白表达增加,结果药物泵出增加,降低了细胞内的格列卫作用浓度。在CML中,部分患者使用600mg/日,甚至用到800mg/日,确实可以增加疗效或使部分无效(耐药)的患者再度有效。

[预后]

GIST的预后的好坏与肿瘤核分裂像的多少、肿瘤大小、肿瘤位置、肿瘤出血、肿瘤坏死、肿瘤侵袭性以及是否存在c-KIT突变等因素有关[49]。手术切除的5年生存率为50%-65%,在男性患者为49%,女性为74%;黑人37%,白人为66%[10]。术后85%的患者最终会复发、转移。约有15%-50%患者在就医时已有转移,转移以肝脏和腹膜最常见,其次为肺、骨。已有转移或不能手术的患者,中位生存期仅有10-20月,5年生存率<35%。

 

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辛学知
辛学知 主任医师
山东省千佛山医院 肛肠科
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