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医学科普

口腔癌与靶向治疗

发表者:席庆 5610人已读

第五节  头颈肿瘤的靶向治疗

Section 5  Targeted Therapy of Head and Neck Cancer北京301医院口腔颌面外科席庆

分子靶向药物由于其选择性高,不易发生耐药,同时安全性优于细胞毒性化疗药物,是头颈肿瘤治疗研究的重点之一。针对头颈肿瘤分子生物学特性而研发的分子靶向药物包括表皮生长因子受体抑制剂、抗肿瘤血管生成剂、多靶点激酶抑制剂等。本节探讨分子靶向药物在头颈肿瘤治疗中的临床意义。

一、头颈肿瘤的靶向治疗的常用药物

(一) 西妥昔单抗

EGFR属于人表皮生长因子受体(HER)家族,鼻咽癌组织EGFR表达率为83%100%Chua等研究发现EGFR表达强度与疾病相关生存、无复发生存相关。Ma等也报道EGFR过表达是鼻咽癌总生存的独立预后因素,提示针对EGFR的靶向药物可能使鼻咽癌EGFR过表达者获益。一项大规模的随机对照期临床试验,比较顺铂联合西妥西单抗与顺铂单药在复发转移性头颈部肿瘤中的疗效。入组117例患者,其中95%患者曾接受过治疗,每组接近2/3的患者在入组时有远处转移,对照组患者在进展后可以交叉进入西妥西单抗治疗组,两组的有效率分别为26%和10%(P=0.03),但无进展生存期 (4.2vs2.7个月,P=0.09)与总生存期(9.2vs8个月P=0.21)无统计学意义。值得注意的是无进展生存期较统计学的预想值降低了22%,同时该研究还显示发生皮肤毒性的患者预后较好。

(二) 尼妥珠单抗

尼妥珠单抗是人源化的单克隆抗体,初步的临床试验显示,尼妥珠单抗具有明显的抗增殖、促凋亡和抑制血管新生的作用。一项对无法手术的头颈部肿瘤患者应用尼妥珠单抗的临床实验表明,接受200mg400mg剂量(每周1次,连用6周)的总生存期较低剂量组(50mg100mg)明显延长(P=0.03)。中位随访45.2个月,中位生存期为8.6个月和44.3个月。3年无病生存率分别为16.7%和66.7%,显示该药有较好耐受性并能提高放疗的疗效。

(三)EMD7200

EMD7200是一种高选择性抗ECFRIgGl抗体,该药物在头颈部肿瘤中应用期临床研究显示该药的安全性好,用法为:在给予负荷剂量后每周给药,在4周内累积剂量达到1200mg,其临床疗效还需进一步评价。

其他诸如panitumab等单克隆抗体药物也在进行初步的临床试验。

(四)酪氨酸激酶抑制剂

多种对EGFR有抑制作用的酪氨酸激酶抑制剂已经被开发应用。虽然这些小分子化合物不可能极特异地阻断某一信号传导通路,但吉非替尼和厄洛替尼的体外半数抑制浓度(IC50)与其他酪氨酸激酶抑制剂相比,至少低两个对数级。然而,临床应用吉非替尼同时可以抑制其他蛋白通路,其他酪氨酸激酶抑制剂也存在类似问题,这些药物的类似作用被认为是错失靶点抑制,但在头颈部肿瘤,这些药物不仅能够抑制EGFR还能够抑制下游的效应因子.这也是该类药物在头颈部肿瘤中应用的理论依据。

(1)吉非替尼

期临床试验首次入组47例患者,吉非替尼的每天用量为500mg,总有效率为10.6%,其中一例患者获得完全缓解,一年生存率为30%。结果显示吉非替尼在复发和转移性头颈部肿瘤中具有良好的疗效,并且皮肤反应与临床疗效之间呈明显的正相关。同样的一项前瞻性研究将患者随机分为2组,一组接受常规系统治疗,另外一组每天口服吉非替尼500mg,吉非替尼组显示出明显的治疗优势。吉非替尼在作为一线治疗头颈部肿瘤具有更明显优势,但这种差异并没有统计学意义。

2)特罗凯

  一项在复发转移的头颈部肿瘤中的应用研究,初始剂量为150mg每天加量至250mg每天,部分缓解率为4%,1年生存率为20%。EGFR的表达情况与生存期和皮肤反应的严重程度无明显的相关性,但皮肤反应的严重程度与预后呈正相关。

一项有115名病人参加的特罗凯单药治疗晚期HNSCC多中期临床研究,入组标准为局部复发和/或转移性HNSCC,肝肾功能正常,病人最初服用特罗凯150mg/持续448周。如果病人能够耐受治疗并在一个稳定的剂量上维持了4周,可每次增加50mg直至最大剂量250mg/天。5位病人(4.3%)达到部分缓解,44名病人(38.3%)疾病稳定,54名病人(47%)疾病进展。中位总生存期和无进展生存期分别是6个月和9.6周。6个月和1年无进展生存率分别是10.4%0.9%

另一项评估将特罗凯用于可切除的HNSCC的新辅助治疗的试验。这个试验包括有以下几种HNSCC病人:口腔(n=17)、口咽部(n=7)、下咽部(n=5)和喉部(n=6)肿瘤。在内窥镜检查和手术之间的时间所有病人都服用特罗凯150mg/天。在25个可评估疗效的的病人中,8位达到部分缓解。

二、靶向药物与放化疗联合应用

1.与化疗联合应用

1.1吉非替尼

2009A.ArgirisM.Ghebremichael报道多西紫杉醇(D)联合吉非替尼(G对比多西紫杉醇联合安慰剂治疗复发或转移性(R/M)头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)期随机对照临床研究:东部肿瘤协作组(ECOG)的一项研究。在既往接受过治疗和PS差的R/MSCCHN患者中,将G加入D耐受性较好,延长了疾病进展时间,但没有延长生存。

Belon等应用多西紫杉醇、顺铂联合吉非替尼(250mg/d)方案治疗24例患者,获得总有效率为50%。其中7例患者获得完全缓解。类似的一项研究应用多西紫杉醇,顺铂联合吉非替尼方案治疗27例患者总有效率达78%。

1.2 特罗凯

51名病人参加了一项特罗凯联合顺铂治疗复发或转移性HNSCCⅠ/Ⅱ期临床研究。期研究部分,病人接受剂量逐渐增大的特罗凯和顺铂治疗。期研究阶段,病人服用特罗凯每天100mg,并在第1天和第21天给予顺铂75mg/m2,(在第1个周期的前7天,特罗凯单独给药)。观察到客观疗效,但是其它安全性及有效性的数据没有提供。(3)特罗凯联合顺铂和放疗:一项Ⅰ/Ⅱ期研究评估特罗凯联合铂类和放疗治Ⅲ/ⅣHNSCC的可行性和安全性,27名病人参加此研究。试验期部分(n=9)确定期试验评估特罗凯的剂量是150mg/天。因此,参期试验的病人从试验开始第1天起每天服用特罗凯150mg直到放疗结束。在治疗第8天,开始放疗(70.2Gy8周)和顺铂治疗(100mg/ m233次)。在20个可评估病人中,1785%)名达到完全病理学缓解,2名病人有残留病灶,1名疾病进展。

特罗凯联合顺铂和多西紫衫醇:一项评估特罗凯联合顺铂和多西紫杉醇治疗转移性或复发HNSCC的安全性和疗效期临床研究。治疗方案包括特罗凯每天150mg、多西紫杉醇每3周静脉注射75mg/m2和每3周静脉注射顺铂75mg/m2。每3周一个周期,特罗凯每天150mg、顺铂75mg/m2和多西紫杉醇75mg/m237名可评价的病人中,3名完全缓解,19名部分缓解,9名疾病稳定。

1.3 西妥昔单抗

多项临床研究表明,在接受过以铂类为基础的2药或3药联合方案化疗后肿瘤进展的患者,应用西妥昔单抗单药的疗效总有效率为13%,其中有5例患者获得完全缓解,中位生存期为5.9个月;在应用西妥昔单抗单药后进展的患者给予西妥昔单抗联合铂类治疗,并未显示明显疗效;既往未治疗的复发转移患者给予以铂类为基础的西妥昔单抗联合治疗,与铂类为基础的化疗耐药的患者给予西妥昔单抗单药治疗相比,疗效并无差别。2009ASCO会议意大利学者Licitra报告了一项多中心、对照、随机期临床研究结果,支持以铂类为基础的化疗联合西妥昔单抗治疗方案能显著改善此类患者的临床转归。

2. 与放疗联合应用

Bomer等进行的一项多中心随机临床研究比较单纯放疗和放疗联合西妥昔单抗在局部进展期头颈部肿瘤中的疗效,西妥昔单抗负荷剂量每周为400mg/m2250mg/m2,随访54个月,局部控制时间分别为14.9个月和24.4个月(局部复发和死亡危险比为0.68P=0.005),总生存期为29.3个月和49.0个月(死亡危险比为0.74P=0.03)。放疗联合西妥西单抗显著减缓了疾病进展时间(进展和死亡危险比为0.70P=0.006)。鉴于该项研究结果,美国FDA已经批准西妥西单抗用于局部进展期头颈部肿瘤的治疗。

3. 与放化疗联合应用

另一项研究尼妥珠单抗联合同步放化疗(NimotuzumabCTRT)对照同步放化疗(CTRT)或尼妥珠单抗联合放疗(NimotuzumabRT)临床试验表明,NimotuzumabRT组的客观缓解率为76%,RT组为40%(p=0.023);NimotuzumabCTRT组的客观缓解率为100%,CTRT组为70%(p=0.020)。15个月的总生存率:Nimotuzumab+RT组为64.7%RT组为57.9%Nimotuzumab+CT+RT95%,CT+RT70%。临床仅发现12级与尼妥珠单抗相关的不良反应,包括寒战和皮疹等,证实尼妥珠单抗具有较好的安全性,与标准治疗方案联用能够提高SCCHN患者的缓解率和生存率,且未见毒性增强。

4. 靶向药物间联合应用

随着临床试验的开展,也出现了关于分子靶向药物耐药现象的报道,而通过联合用药的方法,既可以增强疗效,也可以降低药物的耐药性。有研究表明,将针对HER2Herceptin与另外一种EGFR抑制剂ZD1839联用,会观察到大量肿瘤细胞死亡的现象,称为连续打击,既以两种分子靶向药物共同干扰一个重要生长信息传递途径。由于有些恶性肿瘤可能有多重关键的致癌机制,因此联合用药可能是分子靶向药物发展的一个方向,有人称之为鸡尾酒疗法

血管新生在头颈部肿瘤的发生、发展过程中具有重要作用,而这些肿瘤经常伴有VEGF的高表达,同时VEGF的表达可以抵消EGFR的抑制效应。基于这一理论基础,一项期临床研究应用厄洛替尼联合抗血管内皮细胞生长因子(VEGF)抗体治疗复发转移性头颈部肿期临床研究显示该联合方案具有良好的耐受性,并无明显的剂量限制性毒副作用。期临床研究的推荐剂量为厄洛替尼150mg/,贝伐单抗的剂量为15mg/kg31次,该研究的结果获得总有效率17%,无进展生存期4.8个月,中位生存期6.8个月,显示患者可能从该方案中获益。

其他研究应用EGFR酪氢酸激酶抑制剂联合西乐葆和贝伐单抗的方案,先期入组19例患者,期临床研究推荐联合应用西乐葆的剂量为400m/天,2次,吉非替尼500mg/天,1次,并且发现具有良好的耐受性,也没有严重的剂量限制性毒副作用。研究者报道的总有效率为22%,这提示EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合西乐葆和贝伐单抗的方案有待于进一步深入研究。

一项随机化期临床研究评估特罗凯联合贝伐单抗治疗HNSCC的有效性和安全性的初步结果已由Vokes等人报告。特罗凯联合贝伐单抗治疗复发和/或转移性HNSCC的可行性和安全性已在以前期试验中确立。病人入选标准是患转移性和/或复发HNSCC、复发的病人既往接受1种化疗、PS60%ECOGPS0-2)、器官和骨髓功能正常。排除标准是:肿瘤靠近或包围主要血管、有出血史、既往接受过EGFRVEGF治疗。51位病人入组,在接受治疗的45名病人中(治疗110个周期),2名完全缓解,3名部分缓解,31名疾病稳定。中位无进展生存期和总生存期分别是127天和226天。在分析时,共有30名病人疾病进展或死亡。

 单克隆抗体和小分子化台物在抑制EGFR酪氨酸激酶活性方面具有相似的疗效,但是临床应用的选择取决于患者意愿、用药途径、毒副作用和经济条件。临床一线用药,靶向药物可以与细胞毒药物同时应用,但是与两药联合化疗相比并未显示出生存优势。临床二线应用、期临床研究显示是对单药化疗无效的合理选择。包括铂类耐药患者,目前西妥昔单抗已经被美国FDA批准应用于复发转移的头颈部肿瘤。EGFR抑制剂与其他靶向药物的联合应用效果令人鼓舞,但是其临床应用和推广需要更多的试验证据。

第六节  肿瘤分子靶向治疗的应用

Section 6  Application of Tumor Molecular Targeted Therapy 

一、 临床应用

目前分子靶向治疗药物可以细分为两种:一、靶点分子是药物、抗体、抑制剂等有效成分,直接发挥抗癌作用;二、靶点分子只是引导剂,本身无抗癌作用,能够指引有效治疗成分靶向到达细胞发挥抗癌作用。目前临床应用的靶点药物基本上是以前者为主,而后者正成为研究的新热点,受到越来越多研究者的重视。

1.  分子靶点选择的方法  

      不同恶性肿瘤要依据靶点选择的不同应用靶向药物治疗,因此检测恶性肿瘤组织中是否有靶点的存在是靶向治疗的基础。国内目前检测靶点的工作由大中型医院病理科完成。检测方法有免疫组织化学(immunohistochemistryIHC)、荧光原位杂交(Fluoresence in situ hybridizationFISH)、显色原位杂交(chromogenic in situ hybridizationCISH)、印迹杂交(Southern blot)、常规PCR和即时荧光PCR等,在众多的先进技术中免疫组织化学是最常用、最简便和最廉价的方法,在国内已广泛应用。原位杂交的方法由于检测价格昂贵,技术条件要求高,在国内应用范围有限。其中CISH检测法由于染片和读判的方法与IHC相似,故操作简便国内有多家检测中心和医院使用,其优点在于能够同时显示基因改变和组织学形态,切片可以长期保存。但该方法的准确性和临床意义有待进一步评估。FISH检测法准确性高,重复性好,与疗效相关性好,但因检测设备和费用昂贵等因素此项检测尚未在临床广泛应用。

2.抗体疗法  

抗体疗法关键是选择合适的靶抗原,理想的单抗靶抗原应有肿瘤细胞而非正常细胞选择性表达或高表达。目前临床用于治疗恶性肿瘤的单抗按其作用机制可分成两大类:非结合性单抗和偶联单抗。前者(见上节)可以直接启动生长抑制信号或诱导凋亡,或者间接激活宿主防御机制发挥抗肿瘤作用;后者本身无诱导或激活作用,而仅作为其它活性药物的肿瘤组织靶向定位载体。

1)单抗-免疫毒素藕联复合物  单抗与毒素或放射性分子结合,利用单抗作为载体输送药物分子到肿瘤细胞表面,也可以发挥更大的药理、药效作用。毒素的选择通常为卡奇霉素calicheamicin)、酶、蛋白毒(如假单细胞毒素)及细胞因子IL-2IL-12GM-CSF等。可将抗EGFR抗体与强效的细胞毒素如白喉毒素或蓖麻毒素藕联,通过EGFR单抗介导与EGFR结合,可诱导细胞死亡。在体外实验、裸鼠和人类恶性肿瘤异种移植物实验中,已经表现出明显的抗肿瘤的作用。

2)单抗与放射性分子结合  与单抗结合的放射性同位素的选择比较关键,要考虑其半衰期、发射光谱(αβγ等)及穿透能力等。尽管同位素分子很多,但目前临床上应用的仅有90Y131I两种,如Zevalin放射性标记单抗替伊莫单抗)靶向目标为CD20,其偶联的同位素为90Y。而Bexxar托西莫单抗+131碘标记托西莫单抗的复方制剂(tositumomab+I131tositumomab),其靶位亦为CD20

3)双特异性的抗体:双特异性抗体因为有两个抗原结合位点而具有双重的特异性。一个抗EGFR的位点,另一个能与免疫效应器结合的位点共同发挥效应。有研究构建了抗EGFR和抗CD3抗原的双特异性单克隆抗体,检测了其对肿瘤细胞生长的影响。研究显示相对于单用抗EGFR抗体、OKT3、抗EGFR抗体联合T淋巴细胞治疗,双特异性抗体显示出更强的肿瘤细胞的生长抑制效果提示这种双特异性抗体具有重大研究价值。

二、注意事项

1. 应尽可能地进行肿瘤分子靶点检测  

靶点检测是实现肿瘤个体化、辨基因而治的关键。应力争在明确组织病理学诊断的同时采取标本进行靶点检测,同时注意正确处置标本,组织标本宜经液氮速冻或中性福尔马林液固定。除组织标本外,亦有报道应用外周血检测有关靶点的改变。应该注意的是,检测有关靶点的蛋白表达水平,虽然免疫组化(IHC)或荧光原位杂交(FISH)技术均可用,但以后者准确性好。比较IHCFISH检测乳腺癌患者n=52HER2表达的效果,发现两种检测结果总体显著相关,但在IHC++FISH阳性率仅10%左右。因此,对IHC++)的患者应进一步作FISH检测以明确HER2表达情况。

2. 关于剂量  

通常是按药品说明书推荐的剂量用药,但需注意有些分子靶向药物应首剂加量:如曲妥珠单抗初次静脉滴注4 mg/kg90min,先于化疗用,随后每周2 mg/kg30,与化疗同时;西妥昔单抗初次静脉滴注400mg/m2120,随后每周250 mg/m260;索拉非尼通常用400mg,每日2次,口服,也有临床试验发现,索拉非尼治疗进展期肾癌的剂量递增至1200 mg/1600 mg/(分2次),93%的患者能够耐受,且疗效更好。

3. 关于用药观察和预处理  

用药前应充分了解患者的过敏史;准备好糖皮质激素、吸痰器等急救药品和设施;单抗类药物用药前应行抗组胺药预处理,静脉滴注宜慢(2小时左右),开始用药前30尤须严密观察,最好心电监护。

4. 关于疗程和停药指征  

在经济条件允许的情况下,除非出现严重的、不能耐受的毒副反应而需停药外,一般推荐连续用药,直至疾病进展。但疾病进展后是否一定要停药或换药有待证实。

5. 关于联合用药

 一般而言,单抗类多推荐与化疗药合用,而小分子的靶向药物多不主张与化疗药合用。

6. 关于适应证的调整  

并非所有的同一种肿瘤患者都适合分子靶向治疗,或者都适合同一种分子靶向药物,并能从中获益。这是所谓的同病异治;而分子靶向药物在一种肿瘤治疗取得成功后,开发治疗其他发病分子机制相近的肿瘤,从而扩大其适应证,即可达到异病同治。分子靶点的检测是提高肿瘤分子靶向治疗的特异性、有效性和安全性的基本保证。注意用药细节,对于更好地发挥这类药物的作用,也是不容忽视的。

7. 分子靶向治疗现状 

 (1) 目前的靶点多是细胞普遍性作用位点,而并非完全肿瘤特异性,很多靶点分子也存在于正常的组织细胞上。例如信号转导通路,因为在很多细胞内表达异常,才被选择作为靶向治疗的研究靶点,但这些信号转导通路在正常细胞中同样发挥重要的调节作用。在分子靶向治疗时就不可避免地会出现用药剂量大、毒副反应多等问题;

(2) 对选取的靶点分子生物学功能不完全了解。目前对于许多靶点分子功能并不完全清楚,药物所引起的效应也不可避免地会出现副作用,若同时存在代偿通路或者同功能通路,靶向治疗的效果更是会受到极大影响。

针对分子靶向治疗出现的问题,首先需要更多功能明确的细胞特异性分子来作为靶点分子,从而提高靶向治疗的效率,减少用药剂量,减少毒副反应的发生。其次,应用靶向引导剂来完成靶向的功能,同时利用引导剂相连的药物有效成分去完成治疗功能。这种方法为分子靶向治疗开辟了新的研究方向。在此领域,目前已有研究组利用短肽RGD将蜂毒素靶向细胞,在动物实验取得很好的效果。最后,还可以应用多点靶向治疗的策略。这与之前提及的多靶点的单药物作用机制不同,多点靶向是指联合多个功能明确的靶点分子,进行多靶点治疗,最大限度地增加药物的特异性和针对性,在保证低毒副反应的前提下,尽可能提高靶向治疗的效率。

(解放军总医院 席庆、李方、王婧)

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发表于:2017-04-01 16:13

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