首页 我的
宣华兵
宣华兵 副主任医师
深圳市龙华区人民医院 骨科

膝关节骨性关节炎的相关基因研究

宣华兵

(皖南医学院弋矶山医院关节骨科)

 

摘要:骨性关节炎病因尚不清楚。曾认为炎症、创伤、肥胖及代谢障碍都与骨性关节炎的发生密切相关,随着分子生物学的飞速发展,人们越来越认识到遗传因素可能是发生骨性深圳市龙华区人民医院骨科宣华兵

关节炎的重要因素,本文就骨性关节炎的遗传学发病机制作简要综述。

 

关键词:骨性关节炎; 基因;

 

膝关节骨性关节炎(Osteoarthrosis , OA) 又称为膝关节退行性关节炎,是一种常见的慢性关节炎,多见于老年人。流行病学调查显示55-64岁的人群中发病率达40%,随着世界老龄化人口的增加,其发病率也逐年上升。随着基因研究的突飞猛进,呈现在我们面前的是广阔的研究空间,对骨性关节炎而言,尽快找到其相关基因,从而为基因治疗提供理论基础。流行病学研究表明,OA具有较强的遗传倾向,且之前的一些研究己经确定并证实了存在OA相关易感基因1。并认为OA的发病机制更倾向于复杂的多基因调控的作用。可能参与其中的基因包括:

1.雌激素受体基因多态性

人类雌激素受体d基因定位于第6号染色体上的q24-q27,总共有超过14万碱基对,其中包括8个外显子和7个内含子。雌激素受体d基因内最常见的多态性为B多态性(BstU I酶切位点)位于第1外显子,为无义突变,即第87号密码子GCG---,GCC(均为丙氨酸);Puv II酶切位点位于第一内含子内, 在第二外显子上游约4o0 bp处为一点突变(T— C);XbaI酶切位点位于Puv II酶切位点下游约5O bp处,亦位于第一内含子内,为一点突变。目前关于雌激素受体d基因多态性与骨性关节炎发病或各症状相关的研究主要集中在对其基因内Puv II和Xba I限制性片段长度多态性和Puv II、Xba I和Btg I单核苷酸多态性的研究。

Bergink等2研究了1 483例年龄大于55岁的鹿特丹人,发现px基因型的有54% ,PX基因型34% ,PX基因型为12% ,而px 基因型为O%。且Px等位基因与放射学骨性关节炎(radiographic OA,膝关节放射学骨性关节炎)有密切的关系。在膝关节放射学骨性关节炎患者中22%没有PX等位基因,24%带有一个PX,35% 带有两个PX。膝关节放射学骨性关节炎与杂合子的OR值为1.3(95%CI ), 与纯合子的OR值为2.2(95%CI)。若根据性别因素统计分析,则得出相似的结果。即PX等位基因是膝关节放射学骨性关节炎的风险基因型。

1998年,Ushiyama等3在日本对318例健康女性和65例骨性关节炎患者进行了’雌激素受体 基因内Puv II和Xba I的限制性片段长度多态性的研究,结果发现骨性关节炎患者中PpXx基因型频率明显高于对照组,(DR=1.86,95%CI=1.03~3.24;JP:0.039)得出了PpXx基因型是骨性关节炎的遗传标志物的结论。

2、胶原

II型前胶原(COL2A1) Palotie等用限制性内切酶和限制性片段长度多态性研究发现,某些家族性骨关节炎与12号染色体长臂上的Ⅱ型胶原蛋白编码的基因COL2AL的异常相关,其编码的α链519位上的一个碱基发生突变,精氨酸的密码子被半胱氨酸的密码子所代替。此外 IV型、V型、VI型胶原及COL9A1基因突变均可能是骨 关节炎的易感基因。Ⅱ型胶原是关节软骨主要的结构成分,约占85% ~90% ,构成基质网的主要结构,可防止高度水化的蛋白聚糖膨胀,是维持关节软骨正常理化性质,力学性能等的主要基质。Ⅱ型胶原也是由均一的a。链组成,为[a1(Ⅱ)]3,与其它蛋白质一样,在细胞内经DNA 转录为mRNA,再翻译表达为前胶原Ct肽。很多研究发现,Ⅱ型前胶原Ct.链上单⋯ 碱基的突变,是骨性关节炎发病的遗传学基础,其基因的结构异常可引起蛋白质结构的改变,进而导致关节软骨发育不良。临床上则表现为关节软骨过早退变、破坏,继而发生骨质增生等原发性骨性关节炎的特征。近几年国外很多学者报道在几种少见的散在的遗传性软骨发育不良伴OA的家系中发现Ⅱ型胶原基因突变,这种疾病的表现型主要以软骨形成不全为主要表现,而OA的表现为次要。COL2A1位于12q13.1.13.3上,长约34 kb,含有54个外显子。利用各种分子生物学实验技术特别是碱基序列测定,到目前为止已发现COL2A1的5O种突变,其中一半是单碱基替换,表现为多种软骨发育异常,并认为在其胞嘧啶和鸟嘌呤双联体上的突变率最高4

Gaiser等5通过对脊柱骨骺发育异常的转基因小鼠的研究发现,在COL2A1上Y位氨基酸的替换可破坏胶原分子的三螺旋结构,使纤维丝形成减少,软骨的结构受到破坏。Ⅸ 型胶原蛋白作为软骨胶原的微量成分是在10年前被确认的,是由3条不同多肽链组成,在软骨中位于Ⅱ型胶原的表面,通过共价键交叉交联使两者相互作用平衡。Ⅸ 型胶原的位置充当了原纤维和其它软骨基质的大分子的桥梁,由此可见Ⅸ 型胶原对于软骨的粘附和可回复性是非常重要的。人们通过对Ⅸ 型胶原基因突变的转基因小鼠研究发现,小鼠在母体内发育正常,而在出生后很快表现出关节软骨的病变,可产生多发性软骨发育不良伴早发作的骨性关节炎,故认为Ⅸ 型胶原可能是早发作骨性关节炎的遗传危险因素6。Mustafa等7通过对OA后选基因的连锁分析发现COL9A1是女性髋骨关节炎基因突变的可疑位点。而且还有人研究发现位于不同染色体上COL9A1,cOIgA2,COL9A3的基因突变分别可导致多发性软骨发育不良的发生,这足以证明多发性软骨发育不良是异质性疾病的观点。但是Aszodi等8也有不同的观点,认为Ⅸ 型胶原基因不参与软骨的形成,其基因突变并不是骨性关节炎的遗传易感因素。

Pullig等9研究发现骨性关节炎患者Ⅵ 型胶原表达增加,说明Ⅵ 型胶原参与骨性关节炎的发病过程。但有研究发现Ⅵ 型胶原基因突变与多发性软骨发育不良无关。

3、细胞凋亡

程序化死亡基因5 (PDCD5) 是北京大学人类疾病基因研究中心发现的凋亡相关基因, 在细胞凋亡中发挥着重要作用。是OA发病机制中的重要环节之一。Hashimoto等10

研究发现正常关节软骨可出现细胞凋亡。Blanco等11认为关节软骨降解最终完全丧失是骨关节炎的主要病理特征12 Heraud等13观察人的正常和OA股骨头关节软骨发现,OA软骨细胞中有18%~21%软骨细胞表现出凋亡特征,而正常关节软骨只有2%~5%凋亡细胞。Cao等14发现蛋白多糖聚合物的降解产物之一G1结构域由于与透明质酸的结合不易进入循环系统,易在滑液中及软骨中积累,通过降低细胞间粘附诱导软骨细胞凋亡。吕红斌等15 研究发现,骨关节病中,滑膜细胞出现凋亡,凋亡细胞主要位于表层,病变关节滑膜细胞凋亡远较正常组织为强。

4、ASPN和GDF—5

国外研究16证实基因(asporin)与OA有明显相关性。当GDF—5基因的脱氧核糖核酸的编码为C时,不容易发病,当编码为T时容易发病。此外,ASPN基因中14个氨基酸重复序列多的人也容易患骨关节炎。在全球范围内的很多国家对不同种族的人群分别进行独立的研究。从而揭示其相关性。国内在此方面的研究甚少,对中国汉族人群中,asporin基因与OA相关性还有待进一步研究。

邵振兴等17研究中国汉族人群天门冬氨酸(D)重复序列多态性与膝骨性关节炎(OA)关系。对218例具有原发症状并有影象学证据的膝OA患者以及454名年龄相匹配的对照组进行D重复序列多态性的基因型测定,并检测重复序列的等位基因之间关系。结果显示 D13和D14等位基因频率与日本人群相似,而与欧洲高加索人群不同。D14等位基因在膝OA患者中显著表达(P=0.0013;OR=2.04;95%CI=1.32~3.15)。早发的膝OA患者D14频率要高于迟发的患者(P=0.043),并且带有D14等位基因患者的发病年龄要早于无D14的患者(P=0.028;log-rank时序检验)。从而认为中国汉群人群D14等位基因与膝OA易感性呈著相关。由于地理区域比邻的人群应该通常拥有相近的共同祖先。因此,其等位基因频率更为相似,这种现象己经被证实是一种等位基因频率的渐变群模式18。HapMap【19计划的研究己经清楚地表明中国汉族人群日本人群的基因组有很多相似之处。

5  HLA-DRB、HLA-A

黄丽红等20  通过采用基因芯片技术分析72例OA患者及30例健康对照者HLA-DRB、HLA-A各等位基因,探讨HLA-DRB、HLA-A基因多态性表达规律与临床特征的关系;结果显示骨性关节炎患者HLA-DRB1 12(DR5)、HLA-DRB1 08(DR8)、HLA-A0203(A2)基因表达频率增加,而HLA-DRB1 53(DR4)基因表达频率明显降低;其表现型与骨性关节炎患者的受累部位无关,但与关节损伤严重程度有一定关联。因为不同个体的MHC I类分子对同一大分子提呈的抗原片段不同,从而使不同机体对同一抗原的免疫反应表现出个体差异。从而认为 HLA基因多态性与骨性关节炎的遗传易感倾向密切相关。

6 维生素D受体(VDR)基因。

骨赘的形成体现了骨代谢和骨重建的作用,并且在破骨细胞和造骨细胞上都发现了VDR受体,提示基因多态性最有可能与骨赘形成有关。VDR基因在生物学上,可能通过调整骨密度,增加了软骨下骨的密度,导致关节软骨在局部发生微小的积累性损伤,从而引起OA。

除上述基因外。其它基因如聚合蛋白基因、肥胖基因也都可能与骨性关节炎的发生有关,但目前还尚难定论。总之,骨性关节炎的病因是多方面的,其中基因突变在发病机制中可能占有更重要的地位。因此,我们还要进一步研究。


参考文献

【1】 Loughlin J.The genetic epidemiology of human primary osteoarhritis:current status[J].Expert Rev Mol Med,2005(7):1-12

【2】 Bergink AP,van Meurs JB,hugh1in J,et o1.Estrogen receptor alpha genehaplotype is associated with radiographic osteoarthritis of the knee in elderlymen and women.A rthritis R, /Am 2003;48(7):1913—22

【3】 Ushiyama T,Ueyama H,Inoue K,et 01.Estrogen receptor gene polymorphismand generalized osteoarthritis.J Rk umatol 1998;25⋯ :134—7

【4】 Bleasel JF,Holderbaum D,Haqqi M,et al,[Jj.JRheumatol,1995,22(Suppl 43):34—36,

【5】Gaiser KG,Maddox BK,Batm JG,et a1.[J].J Bone Miner Res,2002,17(1):39—47.

【6】 Olsen BR.1Jj.Int J Biochem Cell Biol,1997,29(4):555—558.

【7】 Mustafa Z, Chapman K, Irven C,et a1. [J].Rheumatology(Oxford),2000,39(3):299—306.

【8】 Aszodi A,Hunziker EB,Olsen BR,et a1.1Jj.Osteoarthritis Cartilage,2001,9(Suppl A):S150—159.

【9】Pullig O,Weseloh G,Swoboda B.[J].Osteoarthritis Cartilage,1999,7(2):191—202.

【10】 Hashimoto S,Setareh M,Roseen F,et al. Fas/Fas ligand expression and induction of apoptosis in chondrocytes. Arthritis Rheum,2007,40(10):1749.

【11】 Blanco FJ, Guitan R, Vaspuez?Martul E, et al. Osteoarthritis.chondrocytes die.by apoptosis. Arthritis Rheum,2007,41(2):284~289.

【12】 Hashimoto S, Ochs RL, Komiya S, et al. Linkage of chondrocyte apoptosis and cartilage degradation in human osteoarthritis. Arthritis Rheum,2005,41(9):1632.。

【13】 Heraud F,Heraud A,Harmand MF.Apoptosis in normal and osteoarthritic human articular cartilage. Ann Rheum Dis,2004,59(12):959~965.

【14】Cao L,Yang BB,Chondrocyte apoptosis induced by aggrecan G1 domain as a result of decreased cell adhesion.Exp Cell Res,2005,246(2):527.

【15】 吕红斌,朱洁,胡建中,等.骨关节病滑膜细胞凋亡和癌基因的表达.中国运动医学杂志,2006,17(4):296.

【16】 Ikegawa,S,Kawamura S,Takahashi A,et al.Replication of association of the D-repeat polymorphism in asporin with osteoarthristis.[J].Arthritis Res Ther,2006(8):403.

【17】 邵振兴等 膝骨性关节炎与asporin基因多态性关系 中国公共卫生 2008 5(24) 5102-103

【18】 Bamshad M,Wooding S,Salisbury BA,et al.Deconstructing the relationship between genetics and race[J].Nat Rev Genet,2004(5):598-609.

【19】International HapMap Consortium.A haplotype map of the human genome[J].Nature,2005(437):1299-1320.
【20】黄丽红等 骨性关节炎患者HLA—DRB、HLA—A等位基因表达频率及其与临床特征的关系   中国实验诊断学2007年10月 第l1卷第10期 1301-1303

宣华兵
宣华兵 副主任医师
深圳市龙华区人民医院 骨科
问医生 问医生 去挂号 去挂号
App 内打开