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许改香 三甲
许改香 副主任医师
浙江大学医学院附属第一医院 血液病科

2017年美国血液学年会-多发性骨髓瘤(MM)

多发性骨髓瘤(MM)在过去的十年里得以突飞猛进的发展,主要的推动力源于不断出现的新药:免疫调节类药物(IMiDs)包括来那度胺、泊马度胺;蛋白酶体抑制剂包括硼替唑咪、Carfilzomib、Ixazomib;大分子药物包括Daratumumab、Elotuzumab等。浙江大学医学院附属第一医院血液病科许改香

自体造血干细胞在移植(ASCT)在新药时代的地位仍然重要,三联(如RVD)诱导后自体造血干细胞移植,来那度胺维持方案是目前一线骨髓瘤治疗的常用手段。因此,MM的研究目前关注:大量三期研究数据优化现有治疗方案、新的治疗手段(如免疫治疗)的补充、以及基础研究的进展(如ctDNAMRD等)。

接下来只介绍大型三期的饕餮盛宴:

1. 来那度胺对比硼替唑咪治疗MM,那个更好?这是个大胆的问题

Abstract 836对比(硼替唑咪-CTX-地塞米松)VCD vs.(来那度胺-CTX-地塞米松)RCD治疗第一次复发的RRMM患者的临床三期研究,首要终点为9个周期后的第6周,对比≥VGPR的比例。研究随机155例患者,VCD=77,RCD=80,两组(VCD vs. RCD)的≥VGPR分别为16% vs. 20%(P=0.70),中位PFS为16.3 vs. 20.2个月(P=0.70),OS为31.1 vs. 36.2月(P=0.83)。安全性与以往观察一致。

第一次头对头比较来那度胺vs.硼替唑咪治疗MM的临床三期,两药的疗效相似。从数字上来看,来那度胺方案在VGPR/PFS/OS方面略好一些,但没有统计学意义。

2. 治疗NDMM,三联诱导好还是二联诱导好?

143例患者(Abstract 906)随机分为VRD(硼替唑咪,来那度胺,地塞米松)74例,Ld(来那度胺,地塞米松)69例,两组(VRD vs. Ld)的ORR分别为78.4% vs. 73.9%,P=0.6,中位随访17.1个月,中位OS分别为30.2 vs. 28.6个月,P=0.3;中位PFS分别为27.8 vs. 28个月,P=0.3;预估1年OS分别为88% vs. 85%,1年PFS为83% vs. 72%。

在此小样本的三期研究中,VRDLd方案的整体疗效没有明显差异。

3. 明星药物Daratumumab和Carfilzomib的最新数据公布

大明星Daratumumab(D)无论联合硼替唑咪Vd或来那度胺Rd方案均获得了超预期的疗效,明星研究POLLUX是对比DRd vs. Rd治疗难治复发MM(RRMM)的临床三期研究,入组很多病人(DRd=286,Rd=283),中位随访25.4个月的数据是:PFS的HR为0.41,p<0.0001,ORR分别为93% vs. 76%(P<0.0001),研究取得了全面的彻底的成功。

本次ASH将公布了POLLUX的最新数据(Abstract 739),人家卖关子不说。

值得关注的是,有研究(Abstract 121)发现Daratumumab联合低剂量环磷酰胺(CTX)可以通过扩增巨噬细胞诱导的抗体依赖的细胞吞噬作用(ADCP)增强抗骨髓瘤的活性,从理论上联合本身就很强大的ADCC作用共同发挥抗肿瘤作用。

Carfilzomib(K)也是明星药,ASPIRE研究(Abstract 743)是对比KRd(n=396)vs. Rd(n=396)治疗RRMM的临床三期研究,Abstract 743公布了最终OS分析结果,中位随访67个月,中位OS分别为48.3个月vs. 40.4个月,HR=0.79,单侧P=0.0045。

将近6年的长期随访获得OS获益的数据实属难能可贵。

4. 化疗还是自体移植?

EMN02/HO95研究(Abstract 397)比较3-4个周期硼替唑咪为基础的诱导后,ASCT vs. 4个周期的硼替唑咪-马法兰-强的松(VMP)作为巩固方案,治疗NDMM的三期研究,1192例患者分为ASCT组695例,VMP组497例。中位年龄58岁,中位随访38个月,3年预估PFS分别(ASCT vs. VMP)为64% vs. 57%(HR=0.76,P=0.002),VGPR分别为84% vs. 75%(HR=1.79,P<0.001),3年OS均为85%。

研究认为,相比VMP方案,ASCT作为巩固治疗可以明显提高患者的治疗反应率和PFS

5. 单次移植还是双次移植?

上述EMN02/HO95研究(Abstract 401)在巩固治疗后(均接受来那度胺维持),如果研究中心的临床常规是双次ASCT的话,还可以继续随机分为三组:VMP组vs.单次ASCT(ASCT-1)vs.双次ASCT(ASCT-2)。依据上述研究设计,1192例患者中有618例患者可以继续本研究,三组分别为VMP=203,ASCT-1=208,ASCT-2=207。3年PFS为73%(ASCT-2)vs. 64%(ASCT-1),HR=0.70,P=0.040。

本研究认为巩固治疗后,双次移植比单次移植更能提高PFSOS

6.移植的预处理,有比大剂量马法兰(HDM)更好的吗?加上硼替唑咪?加上白消安?

ASCT在新药时代仍然具有重要的作用,而ASCT临床常用的预处理方案为200mg/m2的大剂量马法兰(HDM)。那么,预处理有没有提高的空间?

IFM2014-02研究(Abstract 398)对比硼替唑咪联合HDMBor-HDMvs. HDM作为预处理的临床三期研究,入组300例患者,Bor-HDM154例,ITT人群分析,CR率分别为(Bor-HMD vs. HMD23% vs. 21%P=0.72),巩固治疗完成后,CR分别为34% vs. 36%P=0.70)。中位随访14个月后,18个月PFS分别为76% vs. 79%P=0.53),2OS均为93%

研究认为ASCT的预处理方案,在HDM中增加硼替唑咪不能增加治疗反应率和临床获益,MRD的数据将在ASH期间公布。

对预处理方案的讨论,Abstract 399对比白消安+HDMBu-Melvs. HDMMel)的临床三期研究,入组204例患者(Bu-Mel=104Mel=100),ASCT90天,两组(Bu-Mel vs. Mel)的CR分别为26% vs. 33%P=0.29),接近CRnCR)分别为47% vs. 55%;最后的CR分别为51% vs. 49%P=0.89),nCR均为67%P=1.00)。中位随访22.1个月,中位PFS分别为64.7个月vs. 34.4个月(P=0.013),OS两组没有差异(P=0.94)。

研究认为,HDM中增加白消安仅提高了PFS,对治疗反应率和生存没有影响。

7.诱导-移植-巩固-维持,维持选择来那度胺已是临床标准,那我们应该用到CR就停还是一直坚持2年?

GMMG-MM5研究(Abstract 400)是评估可移植NDMM患者中,根据治疗反应调整来那度胺作为维持治疗的临床三期研究。研究入组502NDMM患者,随机分为四组(PAd为硼替唑咪+地塞米松+阿霉素;VCD为硼替唑咪+地塞米松+CTX;诱导后给予ASCTLEN-2Y为来那度胺维持2年;LEN-CR为来那度胺维持治疗直到CR):A1PAd+LEN-2Y (n=125)A2VCD+LEN-2Y (n=126)B1PAd+LEN-CR(n=126)B2VCD+LEN-CR (n=125)

研究中位随访60.1个月,发生321PFS162OS事件,四组(A1,A2,B1,B2)中位PFS(首要终点,月)分别为43.2 vs. 40.9 vs. 35.9 vs. 35.736个月的OS分别为82.9% vs. 85.2% vs. 75.1% vs. 77.1%P=0.02)。

研究认为,来那度胺维持2年(获得CR后继续维持治疗)对提高OS有益。

8.来那度胺10mg/天,21天作为维持方案,增加小剂量强的松效果是不是更好?

EMN01研究(Abstract 901Rd vs. MPR(马法兰-来那度胺-强的松)vs. CRPCTX-强的松-来那度胺)作为诱导方案,之后使用RP(来那度胺10mg/天,21天,强的松25mg隔天一次)vs. R(来那度胺10mg/天,21天)进行维持治疗老年NDMM的患者,共662例患者(Rd=217MPR=217CPR=220),中位随访63.7个月,对比Rd vs. MPR vs.CRP,中位PFS分别为18.6个月vs. 23.2个月vs. 18.9个月(Rd vs. MPRP=0.08MPR vs. CRPP=0.02),中位OS分别为68.1个月vs. 79.9个月vs. 69.4个月(Rd vs. MPRP=0.64MPR vs. CRPP=0.98)。最常见的≥3AE为中性粒细胞减少,分别为25% vs. 64% vs. 29%

诱导治疗后,402例患者进入维持治疗阶段,RP=198R=204,从维持开始计算的PFS分别为22.2个月vs. 17.6个月(PR vs. R),HR=0.81P=0.07

研究认为,MPR(马法兰-来那度胺-强的松)为基础的诱导治疗后,使用RP(来那度胺-强的松)进行维持治疗对老年NDMM患者的整体疗效最佳。但同时要注意MPR引起的血液学毒性反应。

9. 其他进展

  • 液体活检技术用于浆细胞疾病的基因分型,参考Abstract 327

  • NDMM患者的克隆演变,参考Mmrf Commpass Genomics Project的数据更新,Abstract 325

  • 16,331例骨髓瘤患者接受ASCT后继发肿瘤SPM)的发生情况,参考Abstract 332

  • 骨髓瘤中的MRD检测,参考Abstract 435

2017 ASH的介绍结束,感谢大家关注。

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许改香
许改香 副主任医师
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