晚期非小细胞肺癌全身化疗进展

庐江县人民医院 徐大林

提要 晚期非小细胞肺癌（NSCLC）为伴恶性胸腔或心包积液的ⅢB与Ⅳ期，其治疗以全身化疗为主。全身化疗提高了晚期NSCLC的生存期和生活质量。针对NSCLC治疗已发现一些新的方法，包括新的细胞毒药物，紫杉烷类、吉西他滨、培美曲赛和分子靶向药物厄洛替尼 、贝伐单抗。增加一线治疗效果的努力主要集中以铂类为基础的两联药物之外添加新的靶向药物。贝伐单抗，针对血管内皮生长因子的抗体，被首先证明在晚期NSCLC能增加全身化疗疗效。评价四至六疗程联合化疗之后维持治疗的作用的研究正在进行。维持治疗时可使用细胞毒药物或靶向治疗药物。引人注目的是四周期的卡铂和紫杉醇治疗后紫杉醇的维持治疗的期望效果。评估吉西他滨，培美曲赛和厄洛替尼作为四疗程的联合化疗有效或稳定病人的维持治疗的作用正在进行。这种方法对特定病人是否能增加生存期仍需要评估。目前美国FDA批准的非小细胞肺癌二线药物包括多西他赛、培美曲赛与厄洛替尼。晚期NSCLC三线治疗可使用吉非替尼，厄洛替尼优于最佳支持治疗。

前言

肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一， NSCLC大约占所有肺癌病例的85%。尽管近年来对肺癌的治疗方法进一步规范，但肺癌的生存率没有明显的提高，五年生存率仅15%^[1]。确乏有效的早期发现筛选方法，吸烟相关的同时并存的疾病，内在的分子异质性均阻碍了提高肺癌病人的预后。

NSCLC的治疗方法由疾病的分期决定。外科治疗仍然是早期和局限性病变的主要治疗方法，对局部晚期采用标准的多种方法治疗。而对晚期和转移性肺癌采用姑息性化疗，其能延长生存期和改善生活质量。全身化疗也使早期肺癌病人受益，现在是Ⅱ期和Ⅲ期肺癌病人多种治疗策略之一^[2，3]。因此，发展新的全身化疗药物已成为研究NSCLC的焦点。有种观点是使用目前的药物，化疗有效性的平台已达到，因此近年来，分子靶向药物已进入治疗领域^[4,5]。针对表皮生长因子受体(EGFR)和血管路径的靶向药物已被证明在治疗NSCLC的有效性^[4,5]。正在评估数种其他的单药治疗或和全身化疗联合治疗的分子靶向治疗。

晚期NSCLC化疗

大约40%NSCLC患者发现时已是晚期，包括转移的和恶性胸腔、心包积液患者。根据PS决定治疗方案，因为PS是预后的重要决定因素。联合化疗是对于PS是0或1患者的标准治疗方法。铂类为基础的或非铂的两药联合治疗已被证明是晚期NSCLC的有效的一线治疗^[6，7，8]。

PS为2分的患者预后较差，中位生存期为4个月^[9]。尽管对PS为2分特别是伴有并存疾病的患者广泛使用单药治疗，但合适的治疗策略仍需进一步确定。

铂类为基础的化疗药物

最初1988年报道了铂类为基础的联合化疗优于最佳支持治疗的随机临床试验结果。之后铂类为基础的化疗的有效性的证据为多个随机临床试验的荟萃分析^[10]，分析显示铂类为基础的化疗提高了10%的一年生存率（风险比，0.73）。

基于单药较好的有效性，紫杉烷类、吉西他滨和长春瑞滨与铂类物质联合使用。数个随机临床试验评估了顺铂单药治疗或与紫杉烷类、吉西他滨和长春瑞滨联合治疗^[11，12]。这些研究提供了进一步证据支持使用顺铂为基础的一线方案治疗NSCLC。

铂类为基础的联合治疗比较

数个有效药物的获得并对其进行比较。四组随机对照临床Ⅲ期研究，东部肿瘤协作组（ECOG）1594试验，对比了顺铂加吉西他滨、顺铂加多西紫杉醇和卡铂加紫杉醇，以顺铂加紫杉醇作为参照^[6]。这四组在有效率、中位生存时间、一年生存率没有差别。然而，顺铂加吉西他滨有较长时间疾病无进展期。

最初在两个随机对照试验确定了吉西他滨作一线治疗。在一个有552个晚期NSCLC病人的Ⅲ期随机对照临床试验中，顺铂联合吉西他滨比顺铂单药治疗有较高的生存率和有效率^[11]。另一个随机对照试验中，比较了作为一线治疗的顺铂加吉西他滨与顺铂加足叶乙甙^[13]，顺铂加吉西他滨有较高的有效率，有较长生存期的倾向。基于这些研究，顺铂加吉西他滨已成为治疗晚期NSCLC的常用联合方案。

多西他赛，一种半合成的紫杉烷类，已被证明其联合铂类治疗的有效性。在一个随机Ⅲ期临床试验中（n=1,218），比较了顺铂加多西他赛和顺铂加长春瑞滨及卡铂加多西他赛^[14]。顺铂加多西他赛组的中位生存期和两年生存率较高。然而，卡铂加多西他赛的效果与顺铂加长春瑞滨相似。多西他赛联合组与顺铂联合长春瑞滨相比生活质量较高。根据这些结果，顺铂加多西他赛治疗方案获得了美国食品与药品管理局的许可。

在日本，已广泛评价了伊立替康联合顺铂治疗晚期NSCLC^[15]。四组随机对照临床试验比较了伊立替康联合顺铂、卡铂联合紫杉醇、顺铂联合长春瑞滨、顺铂联合吉西他滨^[16]。与ECOG1594试验相似，该研究证实了四组相似的有效性，和它们很好的耐受性。因此，在日本顺铂联合伊立替康常被用作治疗NSCLC。

因为数个化疗方案治疗NSCLC相似的有效性，选择何种药物须考虑给药方法、毒性和成本。根据肿瘤耐药的分子标志物的个体化治疗努力正在进行。ERCC1基因过表达与铂类抵抗有关^[17]。因此，可根据肿瘤组织ERCC1 mRNA水平确定治疗方案， 低ERCC1 mRNA水平接受顺铂加多西他赛治疗，而高ERCC1 mRNA水平接受吉西他滨加多西他赛治疗。顺铂加多西他赛在低ERCC1水平组有效率较高。相似地，核苷酸还原酶M1（RRM1）基因与吉西他滨抵抗有关^[18]。随机Ⅱ期临床试验证实根据RRM1表达选择治疗的可行性，提示根据药物基因选择治疗具有较高的有效率。根据这些结果，Ⅲ期临床试验正在进行。在不久的将来这种新的个体化治疗将优化治疗。

卡铂和顺铂比较

卡铂为基础的药物易于院外给药，且与顺铂相比非血液性毒性较低。数个研究比较了卡铂或顺铂为基础治疗晚期NSCLC ^[6,14,19]。一些研究提示顺铂为基础有轻微好处，不清楚是否因为较高毒性作用而抵消。一项荟萃分析比较了顺铂和卡铂为基础的药物治疗证明顺铂联合新的药物有较长的生存期^[20]。总体上，顺铂为基础的较卡铂为基础的治疗有较高的有效率。因为系统性化疗主要目的是姑息性治疗，仍在继续争论的是顺铂为基础的药物边缘性优点是常规使用的理由，因为相关的副作用对病人的生活质量可能有影响。在可治愈的情况下，如NSCLC早期阶段（辅助化疗），顺铂为基础的药物可能优于卡铂为基础的药物。美国经常使用顺铂为基础的药物，而欧洲偏爱卡铂为基础的药物。

铂类和非铂类物质比较

已广泛仔细研究非铂类物质目的为了提高NSCLC化疗指数。排除铂类物质的好处是铂类物质有相当大的毒性。随机试验已直接将铂类为基础和非铂类物质联合进行比较，并证明了可比的效果。这种观察被最近一项比较铂类物质和非铂类物质荟萃分析确定，并证实了可比的一年生存率^[21]。虽然铂类为基础的有效率稍高，但其毒性也较高。基于这些，非铂类药物是治疗晚期NSCLC可选的一线治疗方案，也代表不能耐受铂类物质的可替代方案。

提高系统化疗有效性的策略

对比各种铂类为基础的现有药物的随机对照试验已明显显示治疗晚期NSCLC化疗有效性的平台已达到。相应地，数个新的方法已被评估以提高病人预后。一种方法是比较三药联合化疗和标准两药化疗比较^[22]。加入第三种细胞毒药物在效果方面没有差别，且毒性更多。这种方法随即被放弃。比较铂类药物为基础两药联合治疗与单药治疗证明联合治疗高的生存期和有效率^[23]。因此，两药联合治疗形成NSCLC系统治疗的基础。

最近的努力已集中于在标准的铂类联合治疗基础上加分子靶向药物。EGFR抑制剂与化疗联合治疗已被广泛研究。尽管前期临床数据支持联合治疗，但Ⅲ期研究不能证实联合EGFR酪氨酸激酶抑制剂能延长生存期^{[24，25，26]}。其他和化疗联合的靶向药物已进行检测，如基质金属蛋白酶抑制剂、法尼基转移酶、蛋白激酶C-α抑制剂，均显示比化疗更高的有效性。

更最近的是，贝伐单抗，一种针对血管内皮生长因子的单克隆抗体，当与化疗联合给予时显示长的生存期^[5]。重要的ECOG4599Ⅲ期临床研究以卡铂联合紫衫醇单独或与贝伐单抗联合治疗晚期非鳞状NSCLC。组织学鳞状细胞型、咯血、脑转移、未控制高血压和服用治疗剂量抗凝药物病人被排除，因为贝伐单抗的高出血风险。六个周期治疗后，实验组病人那些有效和稳定病人给予贝伐单抗维持治疗，直到出现疾病进展和不可接受的毒性作用。三药治疗有高的白细胞减少、高血压、蛋白尿和治疗相关死亡率发生。尽管如此，对在卡铂和紫衫醇的基础上加用贝伐单抗有较长的生存时间（12.3 VS 10.3 m）。基于这项研究，贝伐单抗已被美国FDA批准为联合卡铂加紫衫醇治疗晚期非鳞状NSCLC的一线治疗。

维持治疗

维持化疗是基于早期使用非交叉抵抗药物可增加在癌细胞在产生耐药性之前杀灭癌细胞的可能性的假说。维持化疗是在确定的初始化疗周期后，在获得最大的肿瘤应答反应后给予的附加化疗。初始化疗后部分或完全有效的病人（又称为诱导化疗后），可行维持化疗。如果没有明显的毒性，维持治疗持续一段时间或直至疾病进展。维持化疗的药物组成可以是初始治疗的药物，也可以是低剂量的非交叉耐药药物。

随着对ECOG4599试验里有效或稳定的疾病接着使用贝伐单抗做为维持治疗，现其作为晚期NSCLC的维持治疗。这引起关于维持治疗在晚期NSCLC的作用的一个重要争论。直至现在，仍没有证据表明维持治疗有用，因为随机临床试验证明3-6周期全身化疗外的持续给药没有生存优势^{[27，28，29，30]}。然而，现有文献有数个有限性，对否定NSCLC的维持治疗产生挑战。

Smith等^[27]进行随机试验对比了治疗晚期NSCLC给与丝裂霉素、长春地辛和顺铂三周期和六周期方法。72%的病人随机进入三周期组，31%病人随机进入六周期组。两组的中位生存时间和一年生存率是相似的。而且，生活质量参数在三周期组较高。这项研究得出的结论是三周期外的持续化疗没有任何益处。相似的一项研究，Socinski 等^[28]研究了利用卡铂和紫衫醇治疗晚期NSCLC，随机分为四周期化疗或持续化疗直到疾病进展或无法接受的毒性作用。两组之间的有效率和总体生存时间没有区别。这两项随机Ⅲ期临床试验结果得出的观点是维持治疗对晚期NSCLC无效。一个重要限制是大多数随机分到长周期化疗的病人没有达到计划周期。治疗中断原因是毒性和疾病进展。因此，仅能得出的结论是三周期或四周期外的持续的联合治疗是不可行的，但没有附加毒性能很好耐受的有效的单药治疗不能被排除。

紫衫醇周疗法作为维持治疗

Belani等^[31]进行了一项随机Ⅱ期临床试验以评估每周给予紫衫醇加卡铂治疗晚期NSCLC。病人被随机分到三个不同的紫杉醇方案。四疗程治疗后，那些有效和稳定的病人被随机分到每周紫杉醇治疗或仅观察。入选的401个病人，130个病人进入维持治疗阶段。总体上，那些接受维持治疗的病人中位生存时间是75周，而没有接受维持治疗的患者是58周。而且，每周紫杉醇维持治疗能很好耐受。因为这些研究的目的不是确定维持治疗的有效性，这些分析的结果须进一步证实，但是提示给予低毒性单一药物作为维持治疗晚期NSCLC的可行性。

另一种多西紫杉醇是唯一被批准为治疗晚期NSCLC的一线和二线药物，正在有研究评估多西他赛作为维持治疗的潜在作用。

多西他赛作为维持治疗

多西他赛是唯一被批准为治疗晚期NSCLC的一线和二线药物。最近由Fidias等^[32]进行的一项研究证实多西他赛作为维持治疗的潜在作用。这项研究中，晚期NSCLC病人接受四周期卡铂加吉西他滨治疗。那些有效和稳定的病人被随机分到多西他赛作为维持治疗（早期）或在疾病进展时作为补救治疗（晚期）。566个病人入选这项研究，398个人完成了GC方案化疗，309个病人随机分配至两组多西他赛（早期或晚期）治疗，中位无疾病进展期（PFS）早期组与晚期组分别为5.7m vs 2.7m, P=0.001。中位总体生存期在早期和晚期多西他赛组分别是12.7m, 9.7m,但区别没有统计学意义，P=0.0653。且没有增加毒性反应和降低生活质量。

吉西他滨作为维持治疗

吉西他滨好的耐受性使之成为评估维持治疗的理想药物。Brodowicz等^[33]进行了Ⅲ期临床研究以评估吉西他滨作为维持治疗的作用。以顺铂联合吉西他滨治疗晚期NSCLC四周期。那些有效和稳定病人随后随机分至吉西他滨维持治疗或最佳支持治疗（BSC）。352个病人入选该研究，206个病人以2：1随机分配至吉西他滨维持治疗或最佳支持治疗。在维持治疗阶段，吉西他滨组至进展中位时间是3.6个月，而BSC至进展中位时间是2个月（P＜0.01）。总体生存状况也支持维持治疗组（13个月VS 11个月，p=0.195）。平均给予三个周期吉西他滨维持治疗。大约18%病人在维持治疗阶段有明确的效果。该研究的一个限制是42个在初始有效或稳定的病人由于种种原因不能进入维持治疗阶段。而且22%的进入吉西他滨维持治疗的病人治疗延迟。尽管这些限制，该研究记载了可行性和有益的证据支持吉西他滨作为维持治疗。为进一步评价，在美国正在进行随机临床试验，以卡铂加吉西他滨治疗晚期NSCLC四疗程。该诱导阶段后，那些有效和稳定的病人将被随机化到吉西他滨维持治疗或仅给予BSC。该研究估计样本量600病人，入选已接近完成。

培美曲赛作为维持治疗

培美曲赛是多靶点抗叶酸复合物，已被批准为治疗NSCLC的二线方案。获批准是基于在治疗先前铂类为基础的化疗后进展的晚期NSCLC，比较了培美曲赛和多西他赛^[34]。该两物质有效性的结果相似，但培美曲赛白细胞减少，发热性白细胞减少和血小板减少发生率低，且住院率低。培美曲赛的耐受性通过补充维生素B₁₂和叶酸进一步提高。基于该项研究，培美曲赛已经常被作为二线药物治疗NSCLC。培美曲赛有效性正被评估作为一些方案治疗晚期NSCLC（联合铂类物质）和治疗局部晚期NSCLC（联合铂类物质和外放疗）的有效性。

培美曲赛的良好的耐受性允许其在维持治疗方面的评估。正在进行随机临床试验，四疗程后铂类为基础的稳定的或有效的晚期NSCLC病人被2：1随机化到培美曲赛和安慰剂作为维持治疗。维持治疗持续到疾病进展和无法接受的毒性作用。所有病人接受维生素B₁₂和叶酸的补充。估计的样本量是660个病人。因为该项研究是以生存率为研究的主要终点，其有望被作为治疗晚期NSCLC的新的标准。

EGFR抑制剂作为维持治疗

厄洛替尼是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂。其被FDA批准为治疗先前一个或两个化疗后的晚期NSCLC。该项批准是基于一项Ⅲ期研究证实厄洛替尼组的生存率和安慰剂组比较高^[4]。吉非替尼，另一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂，在晚期NSCLC有大约10%的有效率，但Ⅲ期研究无法证实其任何生存优势。厄洛替尼和吉非替尼均已被作为治疗晚期NSCLC一线治疗化疗的联合方案进行了研究，但结果令人失望^{[24，25，26]}。与单独化疗相比没有任何生存优势。在这些随机研究中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂被作为六个周期的联合治疗后的单独治疗。在维持治疗阶段，厄洛替尼和吉非替尼均显示长的生存期^[26]。基于这些观察，一项随机研究正在利用厄洛替尼作为铂类为基础的化疗后的维持治疗。四周期联合化疗后有效的或稳定的病人（n=850）将被随机分到厄洛替尼或安慰剂组。主要端点是无进展生存期。

晚期非小细胞肺癌的二线化疗

晚期非小细胞肺癌一线治疗后一旦出现肿瘤进展，患者的预后通常较差，长期以来对非小细胞肺癌二线化疗方案的研究一直无突破性成果，其二线化疗通常以多西他赛单药为主要方案。2005年后完成并发表的数项随机临床研究结果，证明了培美曲赛（pemetrexed）与靶向治疗药物厄洛替尼作为晚期非小细胞肺癌二线治疗的疗效。目前美国FDA批准的非小细胞肺癌二线药物包括多西他赛、培美曲赛与厄洛替尼。

2000年完成并发表的两项随机临床研究结果证明，多西他赛作为二线化疗对晚期非小细胞肺癌较最佳支持治疗或长春瑞滨单药治疗更具疗效。Shepherd等^[35]完成的TAX317试验，随机比较了多西他赛（100mg/m2但因毒副作用较严重而减少至75mg/m2）3周方案与最佳支持治疗对晚期非小细胞肺癌的疗效。结果显示，多西他赛不仅可延长患者的生存期（7个月：4.6个月），且可明显提高患者的生活质量。另一项旨在比较长春瑞滨与多西他赛作为非小细胞肺癌二线化疗疗效的研究^[36]（TAX320）,随机给予了入组患者多西他赛（75mg/m2）单药3周方案或长春瑞滨联合异环磷酰胺的双药方案。虽然该试验结果显示两种治疗后患者的中位生存期均在5～6个月而无明显差异，但接受多西他赛的患者的1年存活率为32%，明显高于接受长春瑞滨与异环磷酰胺的19%（P=0.025）。

培美曲赛是一种新的吡咯嘧啶类抗叶酸细胞毒药物，其代谢产物通过抑制核酸依赖的关键酶发挥其细胞毒性作用。2004年完成并发表的一项旨在比较培美曲赛与多西他赛作为非小细胞肺癌二线化疗的随机Ⅲ期临床试验^[37]。试验结果表明，两种治疗作为二线化疗对非小细胞肺癌的疗效类似。

厄洛替尼（erlotinib）属于表皮生长因子受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂。2005年发表于美国《新英格兰医学杂志》的一项源自加拿大的多中心Ⅲ期临床试验（BR.21试验）^[38], 证实了厄洛替尼对晚期非小细胞肺癌的疗效。该项大样本随机临床试验结果显示，随机接受厄洛替尼治疗的患者治疗有效率为8.9%,明显高于接受安慰剂者的1%；两组患者的1年总存活率分别为30%与20%；疾病无进展时间分别为2.2个月与1.8个月；中位生存期分别为6.7个月与4.7个月，均以厄洛替尼治疗组为优（P<0.01）。另外，接受厄洛替尼治疗的患者症状缓解率较高，因肿瘤引起的疼痛、咳嗽、气喘与乏力的缓解率均较接受安慰剂组高。厄洛替尼目前已被美国FDA批准用于晚期非小细胞肺癌的二线治疗，且是目前唯一被美国FDA批准的三线治疗药物，但其作为一线治疗药物的临床应用尚需随机试验的进一步验证。

对于晚期非小细胞肺癌的二线治疗方案究竟应选择细胞毒药物还是选择酪氨酸激酶抑制剂目前尚无定论。国际临床研究（ISEL试验）显示吉非替尼与最佳支持治疗相比，可延长东方人和不吸烟的患者TTP和中位生存时间^[39]。通常认为，若具有对酪氨酸激酶抑制剂敏感的条件（女性、腺癌、无吸烟史、亚裔）可以考虑即使使用吉非替尼或厄洛替尼，如不具有上述条件则可以细胞毒药物行二线治疗后，三线治疗才能采用酪氨酸激酶抑制剂。

晚期非小细胞肺癌的三线化疗

Shepherd等^[4]已证实就生存期而言，厄洛替尼优于最佳支持治疗，具有统计学意义。对于未用过酪氨酸激酶抑制剂的患者，吉非替尼可作为三线治疗^[40]。

总结

为提高晚期NSCLC的预后，除了增加新的评估药物，维持治疗代表了新的策略以增加可获得药物的治疗潜能。数个证据链提示维持治疗联合良好耐受性的化疗或分子靶向药物可使晚期NSCLC受益。这种思想也通过限制四周期联合化疗而改善毒副作用。因为维持治疗使用目前可获得的药物，其成本-效益比高。在将来的1-2年来，数个集中于维持治疗的结果将获得。治疗晚期NSCLC的新的治疗标准将被报道。目前美国FDA批准的非小细胞肺癌二线药物包括多西他赛、培美曲赛与厄洛替尼。三线治疗可使用厄洛替尼、吉非替尼。

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