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薛兴阳 三甲
薛兴阳 主任医师
广州医科大学附属肿瘤医院 胸外科

乳腺癌新辅助治疗的现状解析

    乳腺癌术前治疗又称新辅助治疗,是局部晚期乳腺癌和炎性乳腺癌综合治疗的重要手段之一;对可手术乳腺癌,可增加保乳手术机会,缩小手术范围,改善患者的生活质量。新辅助化疗是最常用的治疗手段,有多种化疗方案可选择,以选用蒽环类联合紫杉类药物为主;对三阴性乳腺癌正探索含铂类或新药的优化化疗方案。对HER2阳性患者同时使用曲妥珠单抗可提高客观缓解率(ORR)和病理完全缓解(pCR)率,改善无事件生存(EFS)率。一般认为4~6周期化疗比较适宜。化疗后获得pCR者其预后显著好于未获pCR者。新辅助内分泌治疗由于不良反应轻,耐受性好,疗效确切,已逐渐成为绝经后HR强阳性,疾病进展较慢的老年患者的治疗选择。但应把握适应证,慎重选择患者。广州医科大学附属肿瘤医院胸外科薛兴阳

新辅助治疗的适应证
局部晚期乳腺癌和炎性乳腺癌
  
    局部晚期乳腺癌(LABC)指临床分期ⅡB期(T3N0)、ⅢA期(T0~2N2或T3N1~2),ⅢB期(T4任何N)和ⅢC期(N3任何T)的乳腺癌。炎性乳腺癌(IBC)指乳腺1/3以上皮肤红肿, 皮肤温度升高,乳腺肿物可能触及不明显,类似炎症(NCCN标准),是临床诊断。原发肿瘤为T4d,临床分期ⅢB、ⅢC期或Ⅳ期。通常不可手术,预后差。
    无论LABC或IBC,采用手术或放疗等局部治疗预后均较差,新辅助化疗可缩小原发病灶及区域淋巴结,使多数原不能手术者获得手术切除甚至保乳手术的机会,同时化疗可消灭远处潜在的微小转移灶,改善预后。目前新辅助治疗已经成为LABC和IBC综合治疗的重要组成部分。
可手术乳腺癌,有保乳意愿但不适合保乳手术者 
    NSABP B-18临床研究比较了1523例可手术乳腺癌术前或术后化疗的区别。结果显示,新辅助化疗组保乳率较术后辅助化疗组有显著差异(67.8% vs. 59.8%,P=0.002)。16年随访结果显示,两组无病生存(DFS)率和总生存(OS)率均无显著差异。研究表明,可手术乳腺癌术前化疗可提高患者保乳手术率,但不改善DFS和OS。
    2009年St Gallen专家共识认为,新辅助治疗除了对局部晚期乳腺癌有较好的降低临床分期效果外,更适用于那些希望接受保乳手术的患者。2010版《NCCN临床实践指南》推荐新辅助化疗针对临床分期为ⅡA(T2N0M0)、ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅢC期的乳腺癌

新辅助化疗:最常用的新辅助治疗手段
    选择有效的新辅助化疗方案,提高ORR和pCR率是新辅助化疗的重要目标之一。
含蒽环类药物的方案
    蒽环类药物的使用是乳腺癌治疗史上一个重要的里程碑,新辅助化疗常用的含蒽环药物方案有AC/EC方案(多柔比星+环磷酰胺/表柔比星+环磷酰胺)、FAC/FEC方案(5-FU+多柔比星/表柔比星+环磷酰胺),ORR为50%~85%,pCR率为0~24%。蒽环类是乳腺癌新辅助化疗的基本药物。
蒽环联合紫杉类药物的方案
    多项试验对蒽环联合紫杉类新辅助化疗是否可进一步提高疗效进行了探索。NSABP-B27试验入组2411例 T1~3N0~1 M0乳腺癌患者,随机分为3组。结果显示,AC方案序贯多西他赛较单独AC方案组的cCR率(63.6% vs. 40.1%)、ORR(90.7% vs. 85.5%)均显著提高(P﹤0.001),pCR提高近1倍( 26.1% vs. 13.7%,P﹤0.001)。
    Dieras等比较了AP方案(多柔比星+紫杉醇)与AC方案新辅助化疗的疗效。200例T2~3N0~1M0患者随机以2:1比例分入两组。结果显示,AP方案组ORR(89% vs. 70%)和cCR率(15% vs. 7%)均高于AC方案组,AP方案组pCR率也显示优势(16% vs.10%)。
    鉴于在蒽环类药基础上加用紫杉类药可进一步提高ORR和pCR率,2009年 St Gallen会议专家共识推荐,新辅助化疗首选含紫杉类和蒽环类的化疗方案。2010版《NCCN临床实践指南》推荐的新辅助化疗方案包括TAC、AC序贯T、FEC序贯T。
含铂类方案
    三阴性乳腺癌(即ER、PR、HER2皆为阴性的乳腺癌)多伴有BRCA1基因突变。Garber等对28例三阴性乳腺癌行顺铂单药新辅助化疗4周期,pCR率为22%。Byrsk等报道对BRCA1缺失的10例乳腺癌患者(其中9例为三阴性乳腺癌)行顺铂单药75 mg/m2新辅助化疗,pCR率为90%。Sikov等对12例ⅡA~ⅢB期三阴性乳腺癌患者行卡铂(AUC 6)联合紫杉醇化疗,8例(67%)获得pCR。研究表明,三阴性乳腺癌对铂类药物敏感性高,值得扩大病例数进一步探索优化化疗方案。
伊沙匹隆
    一项入组161例局部晚期乳腺癌患者的Ⅱ期试验数据报道,单药伊沙匹隆4周期新辅助化疗后,乳腺pCR率为18%,腋窝淋巴结pCR率为11%。其中42例三阴性乳腺癌的乳腺pCR率为26%,腋窝淋巴结pCR率为19%,提示三阴性乳腺癌对伊沙匹隆更敏感。其机制在于三阴性乳腺癌常有βⅢ微管蛋白高表达,而βⅢ微管蛋白高表达可能是伊沙匹隆敏感性的预测因素。伊沙匹隆治疗的3/4级毒性反应主要包括外周感觉神经病变、疲乏、肌痛、口腔炎、中性粒细胞减少。
新辅助化疗的周期数
    新辅助化疗的最佳周期数在临床工作中尚无统一规范。增加化疗周期是否能提高pCR率,多项试验对此进行了探讨。GeparTrio试验中,将接受2周期TAC方案(多西他赛+多柔比星+环磷酰胺)后缓解的患者继续TAC方案治疗4周期,无缓解的患者随机分为两组,一组继续TAC方案4周期,一组改用长春瑞滨+卡培他滨4周期,然后手术。三组cCR率分别为50.5%、22.5%、21.9%,pCR率分别为22.9%、7.3%、3.1%,提示如果初始新辅助化疗无缓解,增加化疗周期数并未提高pCR率,即使序贯换为无交叉耐药的方案也未能提高pCR率和ORR。
    ABCSG-14试验显示ED方案(表柔比星+多西他赛)从3周期增加到6周期,pCR率从7.7%提高到18.6%(P=0.0045)。Han等的研究显示,ED方案从4周期增加到6周期,ORR从72%提高到82%,pCR从11%提高到24%(P=0.047)。
    研究表明,过少的化疗周期可降低pCR率,故4~6周期化疗是适宜的;如果患者耐受性好且肿瘤敏感,应尽量完成6周期化疗以争取pCR。经4~6周期化疗后对治疗中度敏感难达pCR者或已达治疗目的者,应及时手术,以避免过度化疗所致不良反应。

曲妥珠单抗新辅助治疗:HER2阳性乳腺癌
    对HER2阳性晚期乳腺癌,化疗联合曲妥珠单抗可提高有效率,延长TTP,提高OS率。一些临床试验比较了新辅助化疗联合曲妥珠单抗的疗效。
    一项Ⅲ期随机临床研究(NOAH试验)对HER2阳性LABC患者使用相同的新辅助化疗方案,一组化疗同时加曲妥珠单抗(117例),手术后继续完成曲妥珠单抗1年治疗;另一组单用化疗(118例)。结果显示,曲妥珠单抗组ORR(87% vs.74%,P=0.009)、pCR率(38% vs. 19%,P=0.001)均显著优于单独化疗组。中位随访3.2年,两组3年EFS率分别为71%和56%(P=0.013)。不良反应方面,曲妥珠单抗组尽管同时应用了多柔比星、紫杉醇,症状性心衰发生率<2%,提示在控制蒽环药剂量和较少的周期数、密切监测心功能的前提下,曲妥珠单抗与蒽环药同时应用是安全的。
    Buzdar等的一项Ⅲ期随机临床试验,对HER2阳性可手术(Ⅱ~ⅢA期)患者行紫杉醇序贯FEC方案化疗8周期或化疗同时联合曲妥珠单抗治疗。但因曲妥珠单抗加化疗组pCR率显著优于单化疗组(65.2% vs. 26.3%,P=0.016),该试验被终止。随访结果显示,曲妥珠单抗联合化疗组3年DFS率显著提高(85.3% vs. 100%,P=0.041)。
    多项研究显示,对HER2阳性乳腺癌患者,新辅助化疗加用曲妥珠单抗可提高ORR和pCR率(pCR率为17%~73%)。推荐新辅助曲妥珠单抗治疗后应继续应用,时间共为1年。2009年St Gallen专家共识及2010版《NCCN临床实践指南》推荐HER2阳性乳腺癌新辅助化疗应加抗HER2药物。

新辅助内分泌治疗:HR阳性乳腺癌
    新辅助他莫昔芬(TAM)治疗尚没有真正意上义的前瞻性研究数据。一项回顾性研究纳入199例ER/PR阳性的乳腺癌患者,新辅助TAM治疗后,可手术乳腺癌和LABC的保乳率分别为54%和44%。提示TAM可缩小肿瘤。近年来一些研究比较了TAM、来曲唑、阿那曲唑新辅助治疗的ORR和保乳手术率。
    一项随机、双盲、多中心临床研究(P024试验),比较TAM与来曲唑新辅助治疗绝经后HR阳性乳腺癌的疗效。337例(14%)不适合保乳和LABC患者随机接受来曲唑2.5 mg/d或TAM 20 mg/d,共4个月, 来曲唑的有效率和保乳率均显著优于TAM(55% vs. 36%,P<0.001;45% vs. 35%,P=0.022)。两组患者的耐受性均较好。Paepke等报告显示曲唑的治疗时间从4个月延长到8个月,其ORR进一步提高(57%→90%),提示治疗有效者延长治疗时间可进一步提高疗效。Ellis等的研究显示,HER2阳性的患者,来曲唑新辅助治疗有效率显著高于TAM(88% vs. 21%,P=0.0004);而HER2阴性者,来曲唑与TAM疗效相似(54% vs. 42%,P=0.078)。
    IMPACT研究比较了TAM、阿那曲唑以及二者联合新辅助治疗绝经后HR阳性乳腺癌的疗效。330例患者随机接受阿那曲唑1 mg/d、TAM 20 mg/d或两药联合治疗3个月。三组有效率相似,分别为37%、36%、39%,但阿那曲唑的保乳率显著高于TAM(46% vs. 22%,P=0.03);HER2阳性的患者,阿那曲唑的ORR优于TAM(58% vs. 22%,P=0.09),但无统计学差异。PROACT试验入组451例绝经后HR阳性乳腺癌患者,随机给予阿那曲唑或TAM治疗12周,两组的缓解率分别为36.2%和26.5%(P=0.07),阿那曲唑有提高疗效的趋势。两组试验中内分泌治疗的时间均为3个月,短于其他药物的治疗时间。
    有几项Ⅱ期临床研究评估了依西美坦新辅助治疗绝经后HR阳性乳腺癌的疗效。Gil等采用依西美坦(25 mg/d)治疗33例年龄65岁以上不适合保乳手术的老年患者,服药6个月后,28例可评价的患者中,50%获得PR,45%SD,15例手术的患者中,10例行保乳手术。另一项研究结果显示,38例绝经后HR阳性可手术乳腺癌患者,服用依西美坦5个月后,64.7%获得PR,5.9%获得临床CR,45.2%接受保乳手术。
    新辅助内分泌治疗主要适合绝经后HR强阳性,疾病进展较慢的老年患者,以AI为主,治疗时间应>3个月。由于不良反应轻、耐受性好、疗效确切,已逐渐成为新辅助治疗的选择之一。但应严格挑选可能获益的患者,以免治疗无效贻误治疗时机。

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