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肺癌综合治疗及指南

肺癌疫苗研究进展

发表者:薛兴阳 6507人已读

 

 现代生物治疗已成为继手术、化疗放疗之后令人瞩目的临床治疗肺癌的第四模式。而近年来,作为一种主动特异性免疫治疗,肺癌疫苗更成为了肺癌生物治疗的热点之一。肺癌疫苗的研究,从早期的盲目尝试开始,经历了曲折的摸索,在80年代末期,由于分子生物学、免疫学和生物高技术的迅猛发展,抗原加工和提呈机制、主要组织相容性复合物及细胞因子网络等的相继发现,终于进入了突飞猛进的发展阶段。广州医科大学附属肿瘤医院胸外科薛兴阳
  目前研究现状
  就经典的主动特异性免疫治疗而言,在肺癌疫苗研究的初期阶段经历了无数的挫折,结果令人失望。主要原因在于肿瘤细胞的抗原表达性弱,且肿瘤病人的免疫功能多处于抑制状态。针对这些问题,研究者们不断改进实验方法,取得了令人鼓舞的进展。

肿瘤细胞疫苗
  传统的肿瘤细胞疫苗来自于肿瘤细胞或其粗提取物,但免疫原性弱难于达到预期效果。有研究尝试将卡介苗、短小棒状杆菌、弗氏制剂等佐剂加入肿瘤细胞,取得了一定的效果。但传统的卡介苗副作用明显,有人选择了冻干水化型脂质体这一无毒、无免疫原性的佐剂组成疫苗。脂质体协助抗原刺激、激活T、B淋巴细胞,活化机体免疫功能。体外实验显示疫苗组小鼠脾淋巴细胞可特异性杀伤多种腺癌细胞而体内实验发现该小鼠有抑制肿瘤生长、转移的能力。

肿瘤基因工程疫苗
  1.增强肿瘤免疫原性
  肿瘤细胞抗原呈递功能的缺陷及共刺激信号(costimutory signal)分子的缺失是其逃脱机体免疫的主要机制。许多实验证实,不表达共刺激信号分子的肿瘤细胞可逃脱机体的免疫监视。CD28-B7是最主要的共刺激信号系统之一。而能选择性的打开CD28-B7的共刺激信号通道的肿瘤疫苗,因能获取机体对肿瘤细胞免疫效应的扩展性和靶向性,成为真正意义上理想的肿瘤疫苗。有研究通过基因转染修饰肿瘤细胞,但因转染效率低、缺乏靶向性且常为单基因转染,故效果有限。Guo等首次采用了肿瘤细胞与激活B细胞融合,有效地诱发了特异的抗肿瘤免疫反应。肿瘤细胞与抗原提呈细胞的融合,即能提供有效的抗原,又能获得T细胞活化所需的共刺激信号,故能有效刺激机体免疫功能而治疗肿瘤;而且,肿瘤细胞与正常细胞融合后,还可将正常细胞信息导入肿瘤细胞,使肿瘤细胞的生长趋向正常。林苹等将ALA9702肺癌细胞与活化B 细胞融合,获得一株既表达肺癌抗原、又表达B7分子且致瘤性明显减弱的FLB2c融合细胞,为进一步制备有效的肺癌疫苗奠定了基础。

  2.提高机体的抗瘤能力、直接杀伤肿瘤细胞
  细胞因子在晚期肿瘤治疗中取得了长足的进步,但由于较重的全身副反应而限制了其临床应用。因此,将细胞因子基因导入肿瘤细胞或其他载体的基因治疗应运而生。转导细胞因子基因,使其表达产物直接作用于免疫细胞,促进其生长、分化,以达到提高机体抗瘤能力的目的;而某些基因的导入甚至可使局部分泌相关细胞因子,从而杀伤肿瘤细胞。有人报道将共刺激分子CD80基因导入非小细胞肺癌( non-small cell lung cancer, NSCLC)细胞株内,结果明显增强体内对肿瘤细胞的特异性CTL反应。有人报道将B7分子与IL-12 基因同时导入Lewis肺癌细胞,比单独基因导入的瘤苗诱导的CTL强。INF 是一种重要的免疫调节因子,在免疫防御重起重要作用。小鼠INF-γ基因转染的肿瘤细胞致瘤性明显下降,并可诱导持久的抗肿瘤免疫。杨四旬等构建了人INF-γcDNA逆转录病毒载体,实验证实此系统能有效地介导相关基因转染,并使目的基因在Lewis肺癌细胞上稳定表达,进一步研究可望在清除残余病灶、微小转移灶上发挥一定作用。MUC-1粘蛋白是大多数NSCLC分泌的,它能大幅度降低机体的T细胞免疫反应。Biobira公司最近研制了一种新的疫苗,命名为BLP-25,而BLP-25就是以抗MUC-1粘蛋白和IL-2所构建的肺癌疫苗。此疫苗已进入Ⅱ期临床试验。有人将经单疱病毒(Herpes simplex virus ,HSV)-1716感染的及未感染的Lewis肺癌细胞以不同的比例混合而成的瘤体种植于正常小鼠及严重免疫缺陷小鼠身上,结果提示HSV-1716可介导溶瘤效应而达到治疗的目的。

抗独特型疫苗
  自Jerne提出网络学说以来,认为外源性的肿瘤相关抗原(tumor associated antigen,TAA)免疫动物,产生独特型抗体Ab1,而Ab1本身具有免疫原性,其免疫动物可产生抗独特型抗体Ab2。部分Ab2在三度空间模仿外源性抗原,称为Ab2β具有相应TAA内影像作用,因此可以在机体免疫系统重诱导针对肿瘤相关抗原(tumor associated antigen, TAA)的特异性抗体Ab3,从而形成网络。而Ab2β即为抗独特型疫苗。Ab2β具有模拟抗原及免疫调节的双向作用,能克服机体的免疫耐受,诱导出机体对肿瘤抗原的主动特异性免疫反应。已有报道用5簇和5a簇抗原的抗独特型疫苗Ab2免疫小鼠、大鼠,产生有效对抗具有相同5a簇抗原的小细胞肺癌( small cell lung cancer, SCLC)细胞系的Ab3反应。有人报道一系列的神经节甙酯疫苗研究,用BEC2这种能模拟神经节甙酯GD3内影像的抗独特型抗体(Ab2β)免疫SCLC病人,结果实验组生存期较对照组延长。

核酸疫苗
  核酸疫苗包括DNA疫苗、RNA疫苗,由能引起保护性免疫反应的抗原基因片段及其载体构建而成。核酸疫苗不但可诱导机体的细胞免疫反应及体液免疫反应,而且能介导CTL效应,从而抵抗同源肿瘤细胞的接种。有研究用前列腺特异抗原(prostate specific antigen,PSA)的cDNA及载体构建PSA-DNA疫苗免疫狗,获得了持久的抗PSA抗体反应及CTL的抗肿瘤效应。腺癌特异性黏液蛋白抗原是人腺癌的共性抗原,在正常组织并不表达;它位于腺癌细胞表面,其表达情况与肿瘤浸润及预后密切相关。林星石等用腺癌特异性黏液蛋白抗原及佐剂构建的抗腺癌肿瘤疫苗免疫小鼠,获得了一定的抑癌和抗转移作用。
  存在问题
  如何增强肿瘤细胞免疫原性、打破机体对肿瘤细胞的免疫耐受状态,始终是构建有效的肺癌疫苗所要面对的关键问题。前文已对作了讨论。除此之外,仍有以下问题需要解决,方能在临床上获得广泛的应用。
  一、疫苗细胞本身的致瘤性
  显然,疫苗细胞本身的致瘤性成为了制约活的肿瘤细胞疫苗的一大问题。在降低、消除肿瘤细胞致瘤性的同时,应尽量保存其抗原性。
  二、组织和细胞特异性
  这关系到肺癌疫苗治疗的有效率及副作用等问题。肿瘤细胞毕竟是从正常细胞恶性增殖而来,大多保留着正常细胞的免疫原性。因此,只有加强对肺癌细胞特异性抗原的研究,才能为肺癌疫苗治疗的高组织、细胞选择性创造条件。随着对肺癌形成和发展的分子机制的进一步阐明,相信能找到更多肺癌细胞特异表达的分子。
  三、提高载体系统的效率
  理想的载体系统应具备以下条件:首先,纯度高且在体外容易大量获得,同时要求在体内有高度的选择性。这对用病毒载体等构建的肺癌疫苗而言具有更重要的意义。
  发展方向
  大部分的肺癌疫苗的研制还处于实验室阶段,尚未进入临床实验。人们期待着主动特异性免疫治疗能为肺癌的治疗带来新的曙光。然而,这一治疗手段显然还远远没有成熟。从实验室到临床,还需要更多的实验室数据来支持。从文献上来看,肺癌疫苗的研制除选了以下一些可能的发展方向。

  一、肿瘤抗原特异T细胞的免疫诱导
  树突状细胞(dendritic cell,DC)是高度专职化的主要抗原递呈细胞,在诱导针对相关肿瘤抗原的高效、特异的T细胞应答中起到关键作用。有报道瘤内DC浸润程度与降低远处转移、延长生存期有关,提示瘤DC 与肿瘤的发生、发展及预后密切相关。DC不仅专职递呈抗原,也是天然的免疫佐剂,具有重要的免疫调节功能。有人认为经TAA致敏的DC实质上是一种新概念上的肿瘤疫苗。李明松等培养DC 诱导CTL 抑制了HepG2裸鼠移植瘤细胞增殖从而抑制移植瘤生长。而肿瘤肽pulsed DC已试用于临床癌症(黑色素瘤及某些其他肿瘤)患者的治疗。将DC与肺癌细胞融合,利用基因工程技术将肺癌抗原基因、细胞因子基因导入或修饰DC,而进行DC免疫、DC细胞治疗、DC免疫-基因治疗等,将成为新世纪肺癌肿瘤疫苗发展的方向之一。
  二、进一步增强肿瘤免疫原性
  T细胞在机体针对肿瘤的细胞特异性免疫中起关键作用。目前认为激活T细胞TCL,至少需要双重信号刺激。首先,T细胞TCR与肿瘤抗原结合形成第一信号;然后,由位于抗原递呈细胞表面的共刺激分子协助,提供第二信号。根据T细胞激活的共刺激学说,Guo等在研制出肿瘤细胞融合疫苗的基础上,随后报道用细胞因子和单克隆抗体修饰的肿瘤疫苗。先用INF-γ和TNF-α处理肿瘤细胞,使其细胞表面MHC 、粘附分子表达增加;后用抗肿瘤细胞抗原和TCD28的特异性单抗实现共刺激作用。经此修饰的肿瘤疫苗有效刺激了T细胞免疫,可保护机体免受肿瘤细胞的攻击,并可治疗已有的肿瘤。因此,增强T细胞与肺癌细胞的相互作用、进一步促进CD28-B7的共刺激效应、肺癌相关抗原基因的转导等技术的联合应用,将互相协同、扬长避短,构建具有更好的免疫效应的肺癌疫苗。
  三、肽疫苗
  随着对抗原处理和提呈过程的了解,为肽疫苗的研制提供了理论依据。现认为肿瘤抗原的提呈必须先在抗原递呈细胞的胞内降解为短肽,与MHC 分子结合,最后形成肽-MHC-TCR复合物提呈在细胞表面给T细胞所识别。肽疫苗主要包括癌基因、抑癌基因突变肽疫苗和病毒相关疫苗。已有人合成癌基因、抑癌基因突变肽疫苗,实验显示能被抗原递呈细胞所呈递,在动物模型中激发有效的免疫效应。构建p21突变肽、EGFRγ突变肽、 Her2/neu肽等疫苗,可能对肺癌的防治有一定的价值。另外,对单克隆抗独特型抗体的内影像mRNA的序列分析,可明确抗原复制品的关键序列。构建与此序列相对应的肽疫苗,能产生针对TAA的主动免疫。
  四、非特异性免疫治疗
  最近,有报道一个关于牛分枝杆菌疫苗与化疗联合治疗NSCLC的Ⅱ期临床试验,结果提示疫苗的联合治疗对提高中位生存期及1年生存率有利;并已开始进入Ⅲ期临床试验。
  动物实验资料显示肺癌疫苗的治疗具有一定的抗肿瘤作用,但动物实验毕竟只限制于动物模型,其结果并不能生搬硬套于人体的治疗。人们寄极大期望于临床实验,但由于种种原因,肺癌疫苗的治疗尚处于探索和实验阶段。总之,随着日新月异的分子生物技术的发展,肺癌疫苗的研制覆盖了从分子水平到细胞水平等各个领域;肺癌疫苗的主动特异性免疫治疗,成为了抗肺癌治疗有前景的方法之一,为肺癌治疗增添了新的武器。但从客观上来讲,应该用理智、辨证的方式来对待肺癌疫苗这一"新生"事物,将主动特异性免疫治疗与外科手术、化学株了、放射治疗有机地结合起来,充分发挥综合治疗的优势,将成为一个大有可为的研究方向。

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发表于:2009-03-29 19:13

患者评价
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    游** 2012-10-31

    患有晚期非小细胞肺癌的亚洲患者中启动了关于治疗性肺癌疫苗Stimuvax的多国参与的III期临床研究。INSPIRE研究将评价Stimuvax是否能够延长患有不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌的亚洲患者的总生存期。  据悉,INSPIRE研究已在5个亚洲国家和地区展开,分别是中国、中国香港、韩国、新加坡和中国台湾。共计约420名患者将参与这项研究。该研究目前已在香港及上海,北京,广州等城市的三甲医院启动,随后将在其他几个地区陆续展开。据中国香港大学临床肿瘤部的Tony Mok教授声明:Ⅲ期肺癌的死亡率很高,仍有相当大的治疗需求尚未得到满足。在亚洲,肺癌的发病率呈上升趋势,而且亚洲患者的遗传学特征在非小细胞肺癌当中具有特殊性。因此,INSPIRE研究的启动具有重要的里程碑意义。 摘自《深圳晚报》

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