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薛兴阳 三甲
薛兴阳 主任医师
广州医科大学附属肿瘤医院 胸外科

食管癌化疗

食管癌的发病率在世界上排第8位,死亡率居第6位,每年全世界新发患者约40万(Homs MYV, v.d.Gaast A,Siersema PD,et al.2008)。食管癌在我国以鳞癌为主,在西方发达国家以腺癌为主。中国的食管癌发病率在肿瘤中居第4位,其治疗失败的主要原因是远处转移、局部肿瘤未控制及复发。作为全身性治疗手段,化疗是食管癌综合治疗的重要组成部分。从20世纪80年代至今,食管癌的化疗方案多采用顺铂与5-氟尿嘧啶的联合化疗方案,有效率在新辅助化疗中为40%~58%(Gebski V,Burmeister B,Smithers BM,et al.2007),在姑息化疗中为25%~35%(Enzinger PC,Ilson DH,Kelsen DP.1999)。近5年来,不断有研究探索新一代化疗药物对食管癌治疗的疗效,主要集中于晚期食管癌的姑息化疗。本文介绍食管鳞癌的姑息化疗、新辅助化疗、辅助化疗的进展。广州医科大学附属肿瘤医院胸外科薛兴阳

姑息化疗

以往的食管癌姑息化疗多采用顺铂(Cisplain,DDP)与5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)的联合化疗方案,有效率为25%~35%,中位生存时间为6~9个月,主要副作用为粘膜炎和骨髓抑制,但至今仍没有循证医学证据,证明姑息化疗能延长晚期食管癌患者的生存。2006年Homs等(Homs MYV, v.d.Gaast A,Siersema PD,et al.2006)发表了晚期食管癌化疗的Meta分析,收集了7个随机对照临床试验(n =1 284),结果表明,以DDP联合5-FU为主的姑息化疗并不能延长晚期食管癌的生存。近年的研究多以新一代化疗药物与DDP或5-FU联合的方案治疗晚期食管癌。

1.卡培他滨(capecitabine, Xeloda,希罗达)

卡培他滨是口服氟尿嘧啶类药物,在胃肠道以原药的形式快速吸收,在肝脏和肿瘤组织内被代谢成有抗肿瘤活性的5-FU。Lee等(Lee J,Im YH,Cho EY.2008)进行的Ⅱ期临床试验采用Xeloda 1 250 mg/m2 p.o. bid d1~d14和DDP 60 mg/m2 i.v.d.d1 每21 d(XP)方案作为一线化疗治疗晚期食管鳞癌患者45例,有效率为57.8%,26例部分缓解(Partial response,PR),无患者达到完全缓解(Complete response,CR),无进展生存期(Median time to progression,TTP)4.7个月(95% CI,2.5~7.0),中位生存时间(Median survival time,MST)11.2个月(95% CI,8.5~13.9),副反应中常见的是厌食(18/191,9.4%)与中性粒细胞减少(33/191,17.3%),手足综合征发生率仅为3.1%(6/191),毒性易控制。另一位学者Lee等(Lee SS,Kim SB,Park SI,et al.2007)进行的研究对48例M1a期的患者采用2个疗程的XP(Xeloda 1 000 mg/m2 p.o. bid d1~d14和DDP 60 mg/m2 i.v.d. d1 每21 d),然后再使用54 Gy的放疗+同期单周方案XP(800 mg/m2 p.o. bid d1~d5和DDP 30 mg/m2 i.v.d. d1)共5个疗程,M1a期食管鳞癌的患者TTP为8.4个月(95% CI,5.5~11.3),MST为13.8个月(95% CI,10.4~17.3)。Xeloda服用方便,粘膜副反应小,目前的小样本试验显示疗效似乎优于5-FU,有待于Ⅲ期临床试验进一步验证。

替吉奥(S-1)也是一种口服氟尿嘧啶类药物,由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)及奥替拉西(Oxo)组成的复合物。在日本,S-1已被批准治疗晚期胃癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、头颈部癌症。多项研究显示,S-1是广谱安全的抗癌药物。有3篇个案报告(Seike J,Yoshida T,Honda J, et al.2006;Kanamori N,Fujii M,Takahashi T,et al.2007;Seike J,Matsuoka H,Yuasa Y, et al.2008)报道,晚期食管癌患者采用含S-1的联合化疗方案后达CR,但目前仍无Ⅱ期临床试验或小样本的回顾性研究数据报道,仍有待于研究。

2.紫杉类药物

紫杉类药物能促进微管的聚合和稳定,阻断有丝分裂,抑制肿瘤生长,具有广谱的抗肿瘤效果,同时具有一定的放疗增敏作用,且毒副作用易于耐受,目前在食管癌化疗中的应用比较广泛。Huang等(Huang J,Cai RG,Meng PJ,et al.2006)开展了采用紫杉醇+DDP(紫杉醇 175 mg/m2 i.v.d.d1 和 DDP 40 mg/m2 i.v.d. d2~d3 每21 d)作为一线方案治疗晚期食管鳞癌的Ⅱ期临床试验(n =30),中位疗程数为3个,结果显示,有效率59.3%,CR 5例(18.5%),PR11例(40.7%),TTP为5个月(1~23个月),MST为9.7个月(1~23个月)。17.9%的患者发生3至4度中性粒细胞减少,副反应容易控制。Zhang等(Zhang XD,Shen L,Li J,et al.2007)的研究也采用紫杉醇+DDP(紫杉醇 175 mg/m2 i.v.d. d1和DDP 75 mg/m2 i.v.d. d1 每21 d)作为一线方案治疗晚期食管鳞癌的临床试验(n =47),共接受2~6个疗程的化疗,化疗有效率为42.6%,之后非随机分为两组,放疗组21例,非放疗组26例,结果显示,非放疗组的TTP为5个月,MST为11个月,放疗组的TTP为13个月,MST为10个月。Cho等(Cho SH,Chung IJ,Song SY,et al.2005)的研究运用紫杉醇+DDP(紫杉醇 90 mg/m2 i.v.d. d1和DDP 50 mg/m2 i.v.d. d1 每14 d)作为二线方案治疗晚期食管鳞癌患者32例,有效率为41%,MST为7个月,1年生存率28.1%,2年生存率7.1%。多个小样本研究将多西紫杉醇+奈达铂(Osaka Y,Takagi Y, Hoshino S,et al.2006;Kanai M,Matsumoto S,Nishimura T,et?al. 2007;Fujita Y,Hiramatsu M, Kawai M,et al.2008)方案用于晚期食管鳞癌的二线治疗,MST为7~11.4个月。紫杉醇的作用比较肯定,可进行Ⅲ期临床试验。

3.长春瑞滨(vinorelbine, NVB)

NVB的作用机制和紫杉类药物相反,抑制微管聚合而促进其解聚,从而抑制有丝分裂。Conroy等(Conroy T,Etienne PL.2002)对71例初治的晚期转移性食管鳞癌患者予以NVB+DDP(NVB 25 mg/ m2 i.v.d. d1,d8和DDP 180 mg/m2 i.v.d. d1 每21 d)方案化疗,有效率33.8%,TTP为3.6个月,MST为6.8个月,主要毒性反应为中性粒细胞减少。长春瑞滨和紫杉类药物联合对晚期食管癌也显示出一定的疗效。Airoldi等(Airoldi M,Cortesina G,Giordano C,et al.2003)报道对20例晚期食管鳞癌患者采用NVB+多西紫杉醇方案(NVB 20 mg/m2 i.v.d. d1,多西紫杉醇 80 mg/m2 i.v.d. d1 每21 d)化疗,最多使用6疗程,有效率为60%,MST为10.5个月。疗效有待于进一步研究。

4.喜树碱类药物

喜树碱类药物通过抑制拓扑异构酶I而产生细胞毒作用,研究发现与DDP联合有相互协同作用。Lee等(Lee DH,Kim HT,Han JY,et al.2008)利用Irinotecan+DDP(Irinotecan 65 mg/m2 i.v.d. d1,d8和DDP 30 mg/m2 i.v.d. d1,d8每21 d)方案治疗晚期食管鳞癌患者32例,有效率为31.3%,TTP为4.4个月,MST为9.6个月,1年生存率27.4%,50%的患者出现3~4度中性粒细胞减少。Irinotecan单药对于DDP治疗失败的晚期患者仍有一定疗效。Burkart等(Burkart C, Bokemeyer C,Klump B,et al. 2007)的Ⅱ期临床研究显示,对于14例DDP治疗失败的晚期食管鳞癌患者,采用单药Irinotecan化疗(Irinotecan 100 mg/m2 i.v.d. d1,8,15,每28 d),TTP为2个月(1~8个月),MST为5个月(2~16个月)。

5.奈达铂(nedaplatin,NED)

NED是第二代有机铂类抗癌新药,是DDP的类似物。Xu等(Xu RH, Shi YX,Guan ZZ,et al.2006)的Ⅱ期临床研究,比较NED+5-FU与PF方案对晚期食管鳞癌的疗效(n =52),NF组30名,PF组22名,结果显示,NF组的有效率高于PF组(29.62% vs. 22.72%, P

6.卡铂(carboplatin)

卡铂在晚期食管鳞癌的姑息治疗报导较少,Jiang等(Jiang Y,Qiu XH,Yang YX,et al. 2006)的研究采用了卡铂+甲酰四氢叶酸+5-FU方案治疗晚期食管鳞癌32例,有效率为46.86%,MST为9个月,相比顺铂方案,该方案的胃肠道反应很小,其疗效有待于进一步研究。

综上所述,新一代化疗药对于晚期食管鳞癌的疗效未明确,Xeloda和紫杉醇的疗效比较好,有效率接近50%,MST约10~11个月,NVB和伊立替康的疗效似乎与传统的方案疗效相当,NED与多西紫杉醇联合为晚期食管鳞癌的二线治疗提供更多的选择。但目前的依据多来自小样本的Ⅱ期临床研究,亟待Ⅲ期临床试验以明确各种药物的疗效。另外,奥沙利铂(Oxaliplatin,L-OHP)、吉西他滨(Gemcitabine,GEM)在食管腺癌的姑息治疗中也有一定的疗效,但在食管鳞癌的姑息治疗方面甚少报道,其疗效也有待于研究。

新辅助化疗

20世纪80年代开始应用以顺铂、5-Fu为基础的术前联合化疗方案,之后顺铂和5-Fu联合化疗方案成为治疗食管癌的标准方案,有效率约40%~58%(Gebski V, Burmeister B,Smithers BM,et al.2007)。术前化疗一般为2~3个疗程,术前化疗与手术之间的间歇期为2~4周。进入上世纪90年代后期,随着紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、奈达铂等新一代化疗药物的应用,也开始应用于食管癌的新辅助化疗,并多于新辅助放疗结合共同治疗食管癌。

Polee等(Polee MB,Tilanus HW,Eskens FA,et al.2003)的Ⅱ期临床试验中,运用紫杉醇+DDP(紫杉醇 180 mg/m2 i.v.d. d1和DDP 60 mg/m2 i.v.d. d1每14 d)的新辅助化疗方案治疗50例食管癌患者(47例鳞癌,3例腺癌),ⅡA期1例,ⅡB期16例,Ⅲ期21例,12例分期不详,患者接受3疗程化疗,有效的患者再接受3疗程化疗,之后接受手术,结果显示,化疗有效率为59%,MST为20个月,1年生存率68%,3年生存率30%。2007年,Gebski等(Gebski V,Burmeister B,Smithers BM,et al.2007)的Meta分析,收集了8个术前化疗并手术与单纯手术的随机对照临床试验(n =1 724),并收集了10个随机研究(n =1 209)比较新辅助放化疗并手术与单纯手术的疗效,总的结果显示,术前化疗可使食管癌患者的死亡相对危险度减少10%,(HR 0.90;95% CI 0.81~1.00;P =0.05),并可使食管癌患者的2年生存率增加7%,即为减少一个病例的死亡而需要接受化疗的病人数(风险降低的绝对值的倒数)为15人;术前放化疗也可降低食管癌患者的死亡风险(HR 0.81;95% CI 0.70~0.93;P?=0.002),可使其死亡相对危险度减少19%,并可使食管癌患者的2年生存率增加13%,即为减少一个病例的死亡而需要接受放化疗或化疗的病人数为8人。由此提示,术前放化疗比术前化疗更加有效。因此,更多的研究采用新一代化疗药物进行新辅助放化疗。

在新辅助放化疗中,紫杉醇的研究比较多。Hsu等(Hsu FM,Lin CC,Lee JM,et al. 2008)回顾性分析了127例接受同期放化疗的食管鳞癌患者,比较紫杉醇+DDP(TP)和PF方案的疗效,患者均为Ⅱ~Ⅲ期,44例接受了根治性放化疗,83例接受了新辅助放化疗并手术治疗,TP组患者57例,PF组患者70例,最终两组患者的生存没有统计学差异,但TP组的pCR率为41%,而PF组为27%。Lin等(Lin CC,Hsu CH,Cheng JC,et al. 2007)的研究采用TP方案的新辅助放化疗治疗中晚期食管癌,入组97例患者,鳞癌92例,腺癌5例,最终61例患者接受了手术,26例患者接受根治性放化疗,有效率64%,pCR率为25%,TTP为15.6个月,MST为28.8个月。2008年,荷兰已启动新辅助放化疗的Ⅲ期临床试验(CROSS试验),该试验化疗方案为紫杉醇+卡铂,有望明确新辅助放化疗并手术的疗效。中山大学肿瘤防治中心(杨弘,傅剑华,胡祎,等. 2008)于2000年1月~2004年12月开展了术前放化疗并手术治疗局部晚期食管癌的Ⅱ期临床试验,连续收治符合入组条件的胸段局部晚期食管鳞癌患者42例。术前放化疗方案:去甲长春花碱 25 mg/m2,于第1、8、22、29天静脉注射,或 5-FU 2.4 g/m2于第1~3、22~24天持续72 h静脉注射,及DDP 75 mg/m2,第1、22天静脉注射,同期采用常规分割放疗2.0 Gy/d,每周5天,总量40 Gy。放化疗结束4~6周后,施行食管癌切除,重建消化道。全组42例,其中41例完成术前放化疗,术前放化疗的临床有效率83.3%;40例进一步接受手术,R0切除率97.5%,病理完全缓解率为23.8%。全组1、3、5年生存率分别为66.9%、54.5%、44.9%,中位生存时间为43.4个月;1、3、5年无病生存率分别为61.1%、48.7%、39.5%,中位无病生存时间为32.7个月。术前放化疗引起的骨髓抑制、肺毒性、食管毒性,多数为1~2度,无术前放化疗的毒副反应导致无法手术或死亡。术后肺部感染、严重心律失常、围手术期死亡率分别是22.5%、20%、5%。结果表明,术前放化疗并手术可取得较高的临床有效率和完全病理缓解率,明显降低食管癌的分期,有望提高局部中晚期食管癌的生存率。

辅助化疗

2008年,Zhang等(J Zhang,H-Q Chen,Y-W Zhang,et al. 2008)进行的Meta分析,收集了6个手术并术后辅助化疗与单纯手术的随机对照临床试验(n =1 001),结果显示,术后辅助化疗未能延长食管癌患者的生存,进一步分层分析显示,在出现区域淋巴结转移的患者中,有延长生存的趋势(OR 0.763;95% CI 0.538-1.083;P >0.05)。作者还报道了食管癌辅助化疗的回顾性研究结果,试验中总共入组270例食管癌患者,化疗组90例,未化疗组180例,平均年龄化疗组53.81岁(34~68岁),未化疗组56.06岁(30~77岁),两组均只有4.4%为腺癌患者,均有大约74%的患者接受食管癌三野淋巴结清扫手术,化疗方案为顺铂(25 mg?m-2?d-1,第1~3天)+氟尿嘧啶(375 mg?m-2?d-1,第1~5天)+亚叶酸(135 mg?m-2?d-1,第1~5天),3周为一个化疗周期,术后7周内给药,计划接受4~6周期化疗。其研究结果显示,术后辅助化疗未能延长食管癌患者的生存,但可以延长ⅣA期患者的生存,未化疗组26例ⅣA期患者的1、3年生存率分别为75%、25%,化疗组22例IVA期患者的1、3年生存率均为100%(P =0.01)。

之前Malthaner等(Malthaner RA,Wong RK,Rumble RB,et al. 2004)的Meta分析结果也显示,术后辅助化疗未能提高食管癌患者的预后。因此,目前极少有临床试验研究新一代化疗药对食管鳞癌辅助化疗的作用。但以前的临床试验多以DDP+5-FU化疗方案为主,新的化疗药在有效率、副反应、运用便利性都优于传统方案,所以,我们认为运用新的化疗药物对于中晚期食管鳞癌进行术后辅助化疗是未来的一个研究方向。

综上所述,目前食管癌的化疗发展缓慢,在姑息化疗、新辅助化疗、辅助化疗领域均无明确结论与标准方案。主要原因是:西方发达国家多为食管腺癌,其临床研究中食管鳞癌患者多为少数,得出的结论难以应用于食管鳞癌的治疗;我国虽为食管鳞癌高发国家,但缺少严格的前瞻性随机对照临床试验。对比其他肿瘤,如乳腺癌、肺癌,其化疗、分子靶向药物的研究发展十分迅速,且目前的研究热点已集中于3个方面:由大概病理分型向具体病理分型发展,如肺癌以往只分为小细胞肺癌与非小细胞肺癌,现在化疗要考虑到腺癌、大细胞癌或鳞癌;由表型(Phynotype)向基因型(Genotype)发展,如应用吉非替尼治疗非小细胞肺癌,以往只考虑EGFR有无表达,现在需考虑EGFR的19、20、21位点有无突变;由基因是否表达向表达多少发展,如应用赫赛汀治疗乳腺癌,不但要考虑CerBb-2有无表达,还需考虑其是否过表达。

分子生物学的转化研究极大的促进了肿瘤治疗的发展,也为肿瘤个体化治疗的实现提供了可能。我们有些医生认为食管癌的化疗疗效差,没有研究的前途,其实上世纪末晚期肺癌的治疗中位生存期也只有8个月,同样很差,经过尽20年的研究,其中位生存期延长至1年,现在结合分子分型选择患者进行治疗,中位生存期可达2年,食管癌同样有很好的研究前景。目前肿瘤药物治疗的发展十分明确,我们作为食管鳞癌的高发国家,不能坐等发达国家的研究进展,而且由于不同人种的遗传差异,我们也无法照搬其他国家的研究结果,我们应开展自己的临床试验,过程中重视分子生物学的转化性研究,寻找与食管鳞癌治疗相关的分子标志物,并在世界的食管癌学术领域取得应有的地位,这一事业势在必行,且十分迫切。

薛兴阳
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