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徐刚 三甲
徐刚 副主任医师
北京肿瘤医院 放疗科

肝癌5

肝移植术前评估及等待期间的治疗

 

肝移植是治疗各种原因导致的急、慢性肝功能衰竭和肝脏恶性肿瘤的有效方法,但同时也是难度很大和风险甚高的手术之一,因此术前对病人进行全面评估和充分准备是手术成功的重要环节。术前评估包括手术的适应症和手术时机、手术的耐受性和禁忌症、供-受体之间的相容性和患者及家属的社会心理和伦理学等问题。等待肝移植期间的治疗包括改善肝脏和其它器官的功能以维持生命和提高手术耐受力以及为提高手术疗效而进行的针对原发疾病的治疗。北一、手术适应症和手术时机评估北京大学肿瘤医院放疗科徐刚
首先要确定患者是否必须接受肝移植治疗。目前有多种评分标准用于判断患者的肝脏储备功能,主要包括Child Turcotte Pugh(CTP)分级[1]: CTP评分高于10分(C级)的患者,预计33%以上在1年内死亡,而80%的CTP 7~9分(B级)者,以及90%的CTP 5~6分(A级)者即使不行肝移植也可存活5年以上,不同原因的肝硬化评分最低应达到7分以上才有可能接受肝移植。终末期肝病预后模型(MELD)[2],其血清胆红素,凝血状况和血清肌酐是判断术后生存的重要指标,MELD计分= 3.78× Log (血清胆红素mg/dL)+ 11.2 × Log(INR)+9.57× Log(血清肌酐mg/dL) + 6.4。评分在6~40的范围对应于90%~7%的3个月生存率[3],患者被列入等待名单中,候选者应根据CTP或MELD评分决定是否优先[4,5];儿童终末期肝病模型(PELD)变量包括:年龄<1岁,血清白蛋白、血清胆红素、INR和发育不良,PELD评分越高,未行移植患儿的3个月生存率越低;腹水、静脉曲张出血、肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征等对肝硬化患者预后有显著影响。有以上任何一种并发症患者,其5年生存率只有代偿性肝硬化患者的20%~50%。
移植前可通过以上模型对肝病患者的自然病程和移植后的预期生存时间进行判断。除此之外,受体年龄大于70岁、过度肥胖以及有上腹部手术史,特别是有门体分流或门奇断流手术史的病人手术风险也会大大增加。
早期肝动脉血栓形成和移植肝原发无功能需要行急诊二次肝移植术。远期弥漫性胆道并发症、部分原发病复发以及慢性排斥反应等各种原因导致移植肝失功也是再次肝移植的适应症。术后一周内的二次肝移植腹腔内粘连不重,但此时往往凝血较差,多器官受损,病人衰竭危重。术后数月行再次移植时腹腔内游离难度大,胆道并发症的病人再次移植术中出血较少。
二、受体手术耐受性和禁忌症评估
1、心脏功能:术中可能会因出血或夹闭/开放下腔静脉,造成前负荷减少或迅速增加,肝脏再灌注综合征也会严重抑制心肌功能,因此,足够的心肌储备是必须的。吸烟史、高血脂、糖尿病和高血压等冠心病相关的危险因素以及各种心律失常均增加了心脏意外的风险。平均肺动脉压>35mmHg者,肝移植死亡率显著升高。如已有严重的门肺高压不宜行肝移植手术。
2、呼吸系统:由膈肌单向阀门形成的肝性胸水如没有继发感染不影响肝移植手术。慢性肝病病人由于换气异常所致的低氧血症即肝肺综合征(HPS)保守治疗预后差,部分肝肺综合征可因肝移植手术而逆转。合并严重的进展性原发肺病且肺功能异常不能纠正者,不宜行肝移植手术。
3、肾脏功能:肝肾综合征(HRS)分为两型。Ⅰ型为血肌酐高于2.5mg/dL,或肌酐清除率小于20ml/L持续两周以上。此型预后差,50%患者两周内死亡。Ⅱ型病变进展缓慢,血肌酐高于1.5mg/dL,或肌酐清除率小于40ml/L。快速进展的Ⅰ型患者应尽早行肝移植手术,合并原发性肾病者应行肝肾联合移植术。何时实施肝肾联合移植目前尚无定论,有学者报道血肌酐大于2mg/dL的患者实施肝肾联合移植的效果优于单纯肝移植或是分期实施肝移植和肾移植[6]。
4、感染性疾病:肝移植术前应常规行结核菌素试验,如怀疑结核病时,应行骨髓、痰和腹水等的结核菌培养,处于活动期的,术前必须进行至少3个月治疗,最好治疗1年以上,所有结核菌素试验阳性的病人(除由卡介苗所致外),不论有无活动性结核病,术后都需进行抗结核治疗;化脓性感染是肝移植手术的禁忌证;真菌感染也应在术前给予彻底治疗。HIV感染是手术的相对禁忌症。
5、凝血功能:由于凝血Ⅱ因子、Ⅴ因子、Ⅶ因子、Ⅸ因子、Ⅹ因子和纤维蛋白原合成减少,以及由于纤维蛋白溶酶抑制因子减少,导致纤维蛋白溶解作用增强,同时因为病人常合并脾功能亢进,血小板数量减少和功能障碍,造成凝血功能的异常。在肝脏移植手术前应进行认真评估与纠正。原则上术前凝血凝原时间活动度(PTA)应纠正至30%以上或有其它应对措施。
6、患者营养状况:由于进食少、代谢失常、胃肠道消化吸收功能不良、肝脏合成功能欠佳以及长期慢性消耗,约80%的终末期肝病病人存在营养不良和肌消耗。虽然严重的营养不良并不是肝移植禁忌症,但是这种病人术后容易发生呼吸机依赖和感染性并发症,围手术期风险显著高于不存在营养不良的患者。因此,肝移植术前应对营养状况进行评估,并给予合适的支持治疗。
7、对原发病的评估:乙型肝炎和丙型肝炎须抗病毒治疗,乙肝病毒DNA载量过高是术后乙肝复发的重要原因,术前应尽量降至106以下。丙肝病人术前常难以耐受抗病毒治疗。自身免疫性肝炎提示术后抗排斥药物可能要加量;酒精性肝硬化患者要戒酒至少3~6个月后再考虑肝移植;肝癌患者在我国尚未制定出统一标准之前建议参考美国UCSF标准:单个肿瘤直径≤6.5 cm;或多发肿瘤≤3个,最大直径≤3 cm,肿瘤直径总和≤8 cm,并且不存在肝外转移者可行肝移植手术[7];暴发性肝功能衰竭几无自愈可能,应尽快施行肝移植;再次肝移植适用于某些原发性移植物无功能、急性肝动脉栓塞、严重排斥反应或复发性肝病患者。
三、手术可行性与影像学评估
1、受体原发病的再评价:对于所有肝移植的候选者,都需要在移植前对原发病进行再评价。尤其是肝癌患者,由于涉及到术前和术中可能需要给予综合治疗,更需要在术前再次进行评估,明确肝癌的诊断是否正确以及等待期间是否存在肿瘤侵犯血管和远处转移等进展;肿瘤存在肝外转移、侵犯门静脉和/或下腔静脉均为肝移植的禁忌症。
2、受体的影像学评估:受体的血管条件对于肝移植手术具有重要影响,任何肝血管的病变都会增加手术的难度,因此影像学评估具有重要意义[8,9]。特别是布-加综合征病人,如果存在肝上下腔静脉血栓形成,则禁忌行肝移植手术;如果患者的肝脏尾叶肥大包绕下腔静脉,会给分离肝后下腔静脉造成困难,增加背驮式肝移植手术的难度。门静脉血栓和纤维化虽不是肝移植手术禁忌症,但会给门静脉重建造成困难,严重者需要应用血管移植物搭桥进行门静脉重建或是行门-腔静脉半转位手术;断流手术后容易发生门静脉血栓,分流手术后门静脉管壁上存在吻合口,经颈内静脉肝内门体分流(TIPS)术后可能在门静脉和下腔静脉内留有金属支架,这些都会影响肝移植术中的血管重建,在术前必须给予充分注意;严重的门静脉高压往往存在广泛的侧枝血管形成,容易造成术中大量出血和术后侧枝血管分流导致门静脉向肝血流不足。肝动脉的管径和有无变异也要予以评价,这会影响动脉重建吻合方式的选择;术前应注意脾动脉和胃十二指肠动脉的口径,警惕肝移植术后可能发生动脉窃血现象;既往反复的TACE治疗容易造成肝动脉内膜的损伤,会增加肝动脉术中重建的难度和术后血栓形成的风险。术前还要注意胆管的直径以及有无病变,以便确定胆道重建的手术方式。
肝病患者往往存在肝脏萎缩和脾脏增大,增大的脾脏会占据上腹部的空间,当移植入新肝后,可能造成关腹困难或腹腔间室综合症,术前必须对这种情况有足够的认识,并做好应对的准备。再次肝移植术前应详细回顾前次肝移植的手术方式、血管及胆管吻合情况,腔静脉和门静脉可以留有前次移植肝带来的部分血管,但动脉应用新肝的动脉与受体自身血管吻合。
3、对活体肝移植供体的影像学评估:在明确供肝质量良好,排除中重度脂肪肝后(10%以内的脂肪肝仍可做供肝),应着重对活体肝移植供体的肝脏体积、血管和胆管进行影像学评估。供体肝脏体积、移植物体积和供体残余肝脏体积是评估的重点,移植物与受体体重比大于0.8%和供体残余肝脏体积大于全肝的30%~40%是保证供体和受体安全性的基本指标;在成人活体肝移植中,肝中静脉的取舍一直存在争议,其分支情况极为重要[10];正常成人肝动脉的变异概率为20%左右,术前必须对肝动脉的变异情况进行详细评估,对于存在肝中动脉的患者还应评价肝中动脉的供血范围是否包含在切取的范围之内,以便确定肝中动脉保留给供体还是移植物;供体的胆道解剖对于决定术中的胆道重建方式具有重要意义,术前应行MRCP了解胆道有无病变,重点明确右肝管有无变异。
四、供受体相容性评估
1、大体评估:肝脏大小与身高成正比,与胖瘦关系不确定。供肝应与受体相匹配,过大会发生大肝综合征(特别是在儿童),同时也可能引起腹腔高压。还要注意供肝血管有无变异,是否能与受体对应吻合。对于肝脏的质地也要予以评价,存在恶性肿瘤的肝脏不能作为供体使用,对于存在良性病变的肝脏应仔细评估;存在脂肪变性的肝脏移植后易发生原发无功能,因此原则上脂肪变性超过30%的肝脏不适合作为肝移植的移植物[11]。
2、免疫相容性评估:肝脏为相对免疫豁免器官,不需要严格的HLA配型,供受体血型只要符合输血原则即可,也有在紧急情况下应用不符合输血原则的供肝的报道,但术后排斥反应和胆道并发症的发生率可能增加。对于接受过其它器官移植的病人,在接受肝移植前应做进一步的免疫相容性评估。
3、病毒学评估:血清HBsAg阳性的患者不能作为肝移植的供体,HBcAb阳性的患者也存在极低的传播乙型肝炎病毒的风险,这样的供肝一般建议只能用于乙肝患者。丙肝患者的肝脏能否作为肝移植的移植物尚存在争议,大多数专家认为可以用于丙肝患者。血清巨细胞病毒(CMV)抗体阴性的受体,最好接受CMV阴性的供体肝脏。
五、社会心理学评估
    等待肝移植手术的患者,因长期受肝病折磨以及治病过程中沉重的经济负担,病人和家属都存在不同程度的焦虑和抑郁,同时又对肝移植手术存在过大的希望,既盼望手术实施又担心手术风险。这些心理问题会影响患者的依从性甚至影响手术的顺利进行,因此术前必须对肝移植病人进行精神疾病、心理状态和应对能力等各方面的评估,给予必要的指导及治疗,同时排除不适合行肝移植的病人。详细了解病人精神病史和药物滥用史,了解亲属、朋友和单位的经济状况,如实客观地向家属介绍肝移植的知识,解除病人对异体器官存在的顾虑,同时确保他们对手术风险和手术并发症、疗效与花费等相关问题的充分理解和合作。
由于活体供体在捐献肝脏时要承担可能死亡的风险,因此只有预期受体在肝移植后预后良好的情况下,才能考虑活体肝移植[12]。活体肝移植的供受体必须依法存在亲缘关系,供体应该是具有完全的行为和认知能力的成年人,并且供体对捐献肝脏的风险完全知情、捐献意愿出于自愿。心理的评估人员必须对供体进行详细的评估,主要是确认供体已经对于活体肝移植的风险和结果有了足够的认识,供体的捐献意愿是在未受到来自患者、家属以及医生等的压力下自愿作出的。应该与每一位供体候选人单独谈话,如发现是迫于家庭内部压力而捐献时,医生可给出医学理由使其体面地免于捐献。

 

第二节   肝移植受体等待期间的治疗
一、终末期肝病患者在等待期间的治疗
在等待供体的过程中,维持肝脏功能,治疗各种并发症,提高病人手术耐受性是等待期间治疗的重要内容。
  1、胃底、食管曲张静脉破裂出血的治疗
  曲张静脉破裂出血是终末期肝病病人门脉高压所致的最严重并发症之一,对于准备行肝移植的病人多主张采用非手术方法来控制出血,能耐受的病人可行内镜下硬化剂注射或套扎治疗。对于即将行肝移植手术的病人可暂时行三腔管压迫加药物治疗,如垂体后叶素和生长抑素等。三腔管压迫时间不宜过长,一旦形成胃底食管瘘将大大增加手术风险。TIPS近年来应用渐少。无法控制的出血仍需手术治疗。总之,在治疗方法选择上应尽量避免给将要进行的肝移植手术带来不良影响。正在出血的病人行肝移植术时可先探查门静脉,如有血栓可取出降压,也可术中行临时门-腔分流。
  2、纠正腹水与循环紊乱
终末期肝病病人,因肝功能异常而导致激素和血管活性物质代谢紊乱,其综合作用的结果是全身表现为高排低阻和内脏表现为门脉高压。纠正低蛋白血症以后出现的腹水是门脉高压的表现,严重腹水的病人往往不愿喝水和减少输液,这使得有效循环容量不足,造成肾前性肾损害,利尿剂也难以奏效,同时因大量腹水造成腹腔高压,肾静脉回流受阻进一步损害肾脏功能,从而形成恶性循环。
在处理上应先补充容量再利尿。可使用胶体液扩容,应用前列腺素等药物改善肾小球动脉血流,腹胀严重时可腹腔穿刺放腹水,也可长期置管引流,但前提是有效容量够,否则可因放腹水后容量进一步急剧减少而造成少尿或无尿。
终末期肝病病人周围血管阻力降低,全身血管容量池加大,有些病人还伴有血管通透性增高,输入的液体包括胶体液都漏到组织间隙中,造成全身组织水肿。在这种状况下行肝移植手术是极端危险的,术中无论输入多少液体都难以维持有效循环和正常血压,所以术前必须予以纠正。此时可输入较大分子胶体堵住增大的血管内皮间隙,最根本的方法是改善局部组织的供氧,清除血中的炎性介质,维持内环境的稳定。
3、保护肾功能
关键是维持有效循环容量。不能因为腹水而减少入量,可以选用适当方法解除腹腔高压,使用利尿剂应恰当,避免使用肾毒性药物和对肾脏有损害的血管活性药物。对于无大量腹水且使用利尿剂无效的病人,可行持续血液滤过(CVVH)。肝移植术前肾功能的保护治疗是至关重要的,文献报告肝移植术后仍需要肾脏替代治疗的病人死亡率高达30-40%[13]。
  4、自发性细菌性腹膜炎和细菌性胆管炎的治疗
  自发性细菌性腹膜炎死亡率很高,在发生第一次自发性细菌性腹膜炎后1个月的死亡率为32%,1年死亡率约为78%。
  肝硬化病人如果出现发热、肝功能突然损害、腹痛或肝性脑病的先兆,要注意有无自发性细菌性腹膜炎。如果怀疑腹膜炎,腹腔穿刺检查可明确诊断。最常见的致病菌是链球菌或革兰阴性杆菌。
  由胆管闭锁和原发性硬化性胆管炎引起的肝硬化病人,易发生细菌性胆管炎,有时也发生在肝门部占位压迫胆管或第一次肝移植术后出现胆道并发症的病人。发生细菌性胆管炎时,需用较强的抗生素治疗,同时,可以行肝脏穿刺胆管引流。在没有肝外感染的情况下,这类病人也可以行肝移植手术。感染灶的切除有利于改善病人的情况,术后只要给予合适的广谱抗生素治疗,并不会引起严重的术后感染。
  5、防治肝性脑病
  肝性脑病是肝硬化的常见并发症。早期表现为清醒-睡眠规律的颠倒或嗜睡、对周围环境的反应迟钝、抑郁和书写变化。肝性脑病可分为四期,Ⅰ期为焦虑、易怒、计算能力受损,Ⅱ期为性格改变、记忆力障碍、嗜睡,Ⅲ期可出现谵妄、昏睡,Ⅳ期则进入昏迷。
  细菌性腹膜炎、胃肠道出血、大量利尿和穿刺放腹水、电解质紊乱等均可诱发肝性脑病。肝性脑病的治疗主要包括去除诱发因素、抑制肠道菌群、减少食物中蛋白质含量以及足够的能量支持。特别应注意肝性脑病时病人可能发生误吸,而少量误吸是病人术后发生肺部感染的重要原因。如果肝性脑病处于Ⅲ、Ⅳ期时,应行紧急肝移植术。肝移植术后肝性脑病可以纠正。
6、改善凝血
轻度凝血异常的患者,可以给予维生素K,促进因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。当凝血酶原活动度(PTA)小于40%时需要补充新鲜冰冻血浆或凝血酶原复合物和纤维蛋白原。血浆置换用于治疗凝血障碍,可以显著改善凝血酶原时间国际标准化比率,提高纤维蛋白原水平,降低血胆红素,并且不会造成容量负荷问题。当然,血浆置换有可能诱发或加重肝性脑病,但是通过降低置换速度和适当补充蛋白调整渗透压可以避免。在肝移植术前需要根据患者的具体情况选择合适的治疗方式,严重的凝血障碍患者在术前PTA至少应提高到30%[14]。
血小板减少症也是造成出血的重要原因。在等待肝移植过程中,一般状况稳定的患者,血小板计数<10×109/L应给予补充血小板;存在发热、脾功能亢进、正在应用二性霉素B或是抗生素等药物、凝血障碍、血小板计数迅速下降或是出血的患者,血小板计数<20×109/L即应开始补充血小板;在肝移植手术开始前,应将血小板计数提高到50×109/L以上。血小板用量的计算依据是:给予100×109个血小板/m2 体表面积,可使血小板计数增加5~10×109/L。
此外,还应加强肝病患者营养支持治疗。蛋白质-热量缺乏是此类患者最多见的营养问题,但除了适当地补充蛋白质热量之外,对行肠外营养的患者,还应加入脂肪成分,同时建议增加维生素和微量元素的摄人。对极度衰弱的病人,术前也可应用提高免疫能力的治疗。
二、肝脏恶性肿瘤等待肝移植期间的治疗
肝癌病例等待肝移植的处理对策:肝癌病人自诊断到实施肝移植通常需要经过一段等待的时间。如果等待期仅需1-2个月则可以不予特殊处理。尽管尚无足够的证据证实移植前经肝动脉导管栓塞化疗(TACE)或者肝癌局部疗法(如用射频或微波治疗)有助改善肝移植的长期存活率,但是,如果等待的时间较长,这些治疗措施可能有助于减缓肿瘤的生长速度。
近来,越来越多的肝移植中心倾向于肝移植联合术前或术后的辅助性化疗。理论上,手术前后辅助性化疗十分符合肿瘤学的原则,以前已有研究显示,在部分肝切除治疗肝癌手术过程中,在右心房、门静脉或外周静脉的血液中,可找到肝癌细胞。由于全肝切除和肝移植的手术比部分肝切除更大,在肝外血液中找到肝癌细胞的机会应该更大。所以手术前后以辅助性化疗消灭微小的转移癌灶,是十分合理的想法。临床上常可见到移植后肿瘤转移复发,这可能在移植前已有微小转移病灶存在,或者在移植中发生肿瘤扩散。这些结果更加支持手术前后辅助化疗用以提高肝移植治疗肝癌的疗效。
遗憾的是,这种理论上可以提高肝移植疗效的治疗方法,并未得到临床实际中的治疗效果的支持,直到目前,还未有肯定的证据显示使用术前或术后全身性化疗,或TACE能提高肝移植治疗肝癌的疗效。
对可切除且病人肝储备功能可耐受肝切除手术的病人,如果预期等待时间较长,也可先行肝癌切除手术。术后即使没有影像学证据证明肝癌复发,也可行补救性肝移植,因为肝癌为多中心发生并且首先在肝内转移,全肝切除后仍可能找到其它肝癌病灶。文献报告补救性肝移植虽然增加了移植手术的难度,但较因等待时间过长而失去肝移植机会有更好的生存率[15]。
三、肝移植术前的抗病毒治疗
乙型肝炎病毒相关性肝病在我国占肝移植的绝大多数,如不采取预防措施,肝移植后的HBV再感染率可高达80%。
近年来由于术后乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)和围手术期核苷类似物的预防性应用,术后再感染率显著下降。但长期应用拉米夫定可出现HBsAg编码区基因和聚合酶编码区YMDD变异而导致耐药。恩替卡韦作为新型核苷类似物对HBV-DNA复制有较强的抑制作用。它起效快并且较少诱发病毒变异,是肝移植手术前后控制乙肝复发的较理想药物。所有决定行肝移植的患者都应尽早给予抗病毒治疗。
病人移植前常用长效干扰素与利巴韦林治疗,但多数病人不能耐受这些药物的副作用。由于目前尚无抑制HCV病毒RNA复制的药物,所以HCV术后70%~100%的病人会复发。治疗术后丙肝复发的关键是延缓肝脏组织学病变的进展。
四、再次肝移植术前的准备
首先病人要做好心理和经济上的准备。医生应全面评估病人,了解前次肝移植的手术方式,控制包括胆道感染在内的各部位感染,尽量去除真菌定植。对肝炎复发的病人要抑制病毒复制。术前两周开始减低免疫抑制剂用量,术前5~7天可完全停用。

 

朱继业

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徐刚
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