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徐建龙 三甲
徐建龙 副主任医师
中国中医科学院西苑医院 肾病科

膜性肾病面面观

膜性肾病(MN)是一个病理形态学诊断名词,其特征性的病理学改变是肾小球基底膜增厚及毛细血管袢上皮侧可见大量免疫复合物沉积。临床表现为肾病综合征(大量蛋白尿、低蛋白血症、高度水肿、高脂血症),或无症状、非肾病范围的蛋白尿。是成人肾病综合征最常见的病因。中国中医科学院西苑医院肾病科徐建龙

膜性肾病的流行病学和临床特征

国外报道占所有肾病综合征病因的30%-40%,在我国膜性肾病发病率呈逐渐上升趋势,近年来的研究证实与环境污染有密切的关系。膜性肾病可影响所有年龄和种族的患者,但是在男性中较女性中更多(性别比=2:1),发病高峰在30-50岁。近年来随着膜性肾病发表率的升高,青年人中发病亦不少见。年轻女性中的 MN 要高度怀疑狼疮的可能性,儿童中 MN 不常见。

60-80%MN 患者表现为肾病综合征,剩余的表现为无症状的蛋白尿(<3.5 g/24h),其中60%会进展至完全的肾病综合征。镜下血尿发生于50%的 MN 患者中,但是大量血尿和红细胞管型很少见。80%MN患者起病时血压和肾小球滤过率正常。急性肾损伤少见,可能由于过度利尿导致的低血容量,急性双侧深静脉血栓形成,药物诱导的间质性肾炎所导致。

膜性肾病有两个明显的临床特点。其一为大量蛋白尿,临床上常依据蛋白尿的多少进行分级,<4g为轻度进展危险(简称轻危),4-8g为中危,>8g为高危。其二为高凝血症,容易出现各种血栓栓塞并发症,如下肢静脉血栓、肾静脉血栓、肺栓塞、脑梗死等,容易导致生命危险。

膜性肾病是一个慢性疾病,可以自发缓解和复发。常常在起病后的头2年里,大约40%的病例能自发缓解。预测自发缓解的因子是基线时的蛋白尿水平<8 g/d,女性,年龄<50 岁,起病时肾功能良好。另外2/3 患者可以平分为持续存在蛋白尿但肾功能长期维持者和虽然接受免疫抑制治疗但仍进展至肾衰竭者。

膜性肾病的分类

膜性肾病按发病原因可分为特发性和继发性膜性肾病。

1.特发性膜性肾病:大多与抗磷脂酶A2受体抗体相关,抗磷脂酶A2受体抗体与足细胞上的相应抗原结合,形成原位免疫复合物,继而通过旁路途径激活补体,形成C5b-9膜攻击复合物,损伤足细胞,破坏肾小球滤过屏障,产生蛋白尿。

2.继发性膜性肾病:继发于很多系统性疾病,如系统性红斑狼疮,类风湿关节炎,乙肝病毒感染,以及药物、毒物、肿瘤或环境因素等,引起继发性膜性肾病的药物主要有一些金制剂、汞、青霉胺、布洛芬、双氯芬酸等。

按病理诊断可分为典型膜性肾病和不典型膜性肾病。

1.典型膜性肾病:免疫复合物在上皮下沉积;

2.不典型膜性肾病:免疫复合物除了在上皮下沉积外,还可以在内皮下和系膜区沉积;不典型膜性肾病往往需要除外继发性因素。

膜性肾病的病理改变

光镜:肾小球毛细血管袢基底膜病变是膜性肾病的特征性改变。

免疫荧光:诊断特发性和继发性 MN 都有赖于发现 IgG 颗粒样沉积在肾小球毛细血管袢。在这些沉积物中往往可见补体 C3 和 C4。出现 C1q 提示继发性 MN,尤其是与 SLE 有关。此外活检标本应常规进行 PLA2R 抗原和 IgG 亚型的染色。在特发性 MN 中主要是 IgG4,而在继发性 MN 中主要是 IgG1 和 IgG2 亚型。

电镜下,显著的损伤时上皮下电子致密物沉积,足细胞足突融合。

人类膜性肾病的靶抗原和风险基因

2009年-2014年期间,通过使用人类肾小球微切割,代谢组学技术和高通量技术等方法,两种靶抗原被确定。

第一个主要自身抗原是 M 型抗磷脂酶A2受体(PLA2R)。在 70% 特发性 MN 患者的循环中检测到针对 PLA2R 的自身抗体。第二个自身抗原是1型血小板反应蛋白7A域(THSD7A),在 5-10% 抗 PLA2R 阴性的特发性 MN 患者的循环中检测到针对这一蛋白的自身抗体。

PLA2R 和 THSD7A 具有相似的结构和生化特性。识别这两种抗原的自身抗体主要是 IgG4 亚型。有趣的是,特发性 MN 患者要么对 PLA2R 起自身免疫反应,要么对 THSD7A 发生自身免疫反应,但不会同时对两种抗原起反应。这就提示 PLA2R 相关的 MN 和 THSD7A 相关的 MN 是两种独立的分子机制,这些抗原是特发性 MN 的主要靶点。

这两种靶抗原的检出对于诊断特发性膜性肾病具有重要的价值,是近些年来肾脏病领域的重要进展之一。

2014 年的一篇纳入9篇文章的meta分析中,纳入了 15 项研究共计 2212 位患者,抗 PLA2R 抗体的特异性高达 99%,敏感性达到 78%[1]。抗 PLA2R 抗体未在其它肾脏病或自身免疫性疾病或健康个体中发现。

PLA2R 抗体的特异性如此之高,以至于临床医生要重新考虑肾活检的实用性了,尤其是在有些身体状况不那么好的老年患者和有危及生命并发症(如肾静脉血栓形成或肺栓塞)需要抗凝治疗的患者中。

需要注意的是,在继发性 MN 中,与乙型肝炎病毒复制和活动期结节病有关的抗 PLA2R 抗体发生率升高,提示这两种与免疫紊乱有关的疾病可能诱导或提高了针对 PLA2R 的免疫应答。

PLA2R 抗体的临床意义

PLA2R的临床意义主要为以下几点:1、有助于特发性膜性肾病的鉴别诊断:目前研究表明在非膜性肾病的肾小球疾病和正常人血清中PLA2R检测结果几乎均为阴性,因此,该抗体有助于特发性膜性肾病的鉴别诊断。对不能进行肾穿刺的患者,如高龄、病情危重不能耐受肾穿刺、孤立肾的患者等,PLA2R具有协助诊断的意义。PLA2R在特发性膜性肾病中的阳性率与蛋白尿水平有关,如蛋白尿水平低,可能出现PLA2R表现为阴性的情况,蛋白尿水平越高,其阳性率也越高。2、监测特发性膜性肾病治疗疗效及复发:PLA2R的滴度与蛋白尿水平和疾病活动相关,两项指标的升高或下降保持一致,且抗体的变化早于蛋白尿。经免疫抑制剂治疗后获得缓解的患者PLA2R转阴或滴度下降,当该抗体转阳或滴度升高时提示肾病综合征复发,因此可以根据PLA2R滴度评估疾病的活动情况并指导用药。3、评估特发性膜性肾病的预后:PLA2R滴度偏高提示肾病综合征缓解发生率下降,肌酐升高风险较高。特发性膜性肾病患者在用激素免疫抑制剂治疗后PLA2R升高则提示肾病综合征复发可能大。

膜性肾病的治疗

1.非免疫治疗

针对尿蛋白定量<4g/天,血浆白蛋白正常或轻度降低、肾功能正常的年轻患者。

1)控制血压血压控制在125/70mmHg以下,药物首选血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。

2)抗凝治疗针对膜性肾病患者静脉血栓的高发生率,可预防性地给予抗凝治疗。存在高危因素(尿蛋白持续>8g/天,血浆自蛋白<20g/L,应用利尿剂或长期卧床等)的患者应积极抗凝治疗。药物首选低分子肝素注射剂,如患者长期低蛋白血症,可考虑切换口服华法令抗凝治疗,但需密切监测凝血功能。

3)低蛋白饮食大量蛋白尿患者饮食中蛋白质摄入宜限制在0.8g/(kg·d),同时给予充分的热量,总热量一般应保证146.54kJ(35kcal)/(kg·d)。

4)其他包括治疗水肿、高脂血症等。

2.免疫治疗

免疫抑制剂治疗取决于其蛋白尿的程度、持续时间以及肾功能的状态。一般认为蛋白尿>4g/天伴肾功能减退,或蛋白尿>8g/天的高危患者应予以免疫治疗。

目前认为单独应用糖皮质激素(以下简称激素)无效;激素+环磷酰胺(CTX)或环孢素A(CsA)治疗,能使部分患者达到临床缓解;部分病例单独应用环孢素有效;近年来,对于上述治疗方案不缓解者,应用利妥昔单抗可以使相当一部分病例缓解。

对于肾功能不全(Scr>309 umol/L),或肾萎缩(长径<8cm),一般不用免疫抑制疗法。

3.中医治疗

目前西医治疗膜性肾病主要是用降压药、激素和免疫抑制剂等治疗,有一定效果,但也有一定副作用,如糖尿病、股骨头坏死、消化道出血、白内障、青光眼、增加感染机会等,给患者带来了不少危害。

国内中医肾病学界治疗膜性肾病屡有报道。我科经过多年来的研究,认为膜性肾病属于中医学“水气病”的范畴。我科运用中医药治疗膜性肾病的大法包括:脾胃症状突出者,采用健脾和胃法、健脾渗湿法、益气健脾利水法;脾胃症状不突出者,采用益气活血法、益气温经活血法;活血化瘀贯穿于整个疾病治疗的始终。对于一些使用激素和免疫抑制剂无效的病例,相当一部分病例单纯运用中医药亦可取得较好的疗效。

参考文献:

[1]Du Y,Li J,He F,et al. The diagnosis accuracy of PLA2R-AB in the diagnosis of idiopathic membranous nephropathy : a metaanalysis[J]. PLoS ONE,2014,9(8): e104936.

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徐建龙
徐建龙 副主任医师
中国中医科学院西苑医院 肾病科
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