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徐敏 三甲
徐敏 副主任医师
宣武医院 神经内科

从安宫牛黄丸说起:醒脑开窍药在脑血管病防治中的应用

安宫牛黄丸是醒脑开窍的代表药物,关于它治疗急症、重症脑血管病的神奇疗效可以说是家喻户晓。经常有患者朋友问我:家里要不要常备安宫牛黄丸?得了脑血管病是不是要立刻吃安宫牛黄丸?脑梗塞后遗症还能不能吃安宫牛黄丸? 要回答这些问题,我们首先要了解一些关于醒脑开窍的基本知识。首都医科大学宣武医院神经内科徐敏

不同类型脑血管病的不同阶段,常见不同程度的意识障碍,轻者困倦嗜睡、重者昏迷,治疗较为棘手,西医对此尚无特效疗法。中医认为脑血管病的意识障碍原因在于脑(心)窍闭阻,属中风、中脏腑之闭证或脱证范畴,并具有丰富的经验和手段,如醒脑开窍药物和针灸方法,其中醒脑开窍中药及复方又是临床最为常用的,甚至西医从业人员也在广泛应用,现代药理学研究已经证实这类药物对中枢神经系统具有镇静安神和促醒与脑保护的双向调节功效。但是,这类中药具有鲜明、独特的药理作用和药代动力学特性,需要根据患者的病情辨证使用,不加选择或应用时机不对都会影响其疗效的发挥,甚至出现不良反应。

  1. 1.     传统醒脑开窍类中药的种类、特性及作用机理

从中医角度讲,开窍药就是药性辛香走窜,具有引药上行、开窍醒神作用的一类药物。单味药物有麝香、冰片、苏合香、石菖蒲、薄荷脑,复方有安宫牛黄丸、苏合香丸、紫雪丹、至宝丸,注射剂有源于“安宫牛黄丸”的复方麝香注射液(主要成分:麝香、郁金、石菖蒲、藿香、冰片、薄荷脑)、醒脑静注射液、清开灵注射液等。现代药理研究证实了上述作用的药代动力学基础:与“辛香走窜”相对应,这类药物多为小分子的挥发性物质,因此具有吸收快、在组织中分布快而广、消除迅速;“引药上行”的作用以冰片为例,能促进其他药物透过血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)进入脑组织,包括抗生素类药物磺胺嘧啶[i]、庆大霉素[ii]、利福平[iii],抗癌药物顺铂[iv]、三氧化二砷[v],抗癫痫药物丙戊酸钠[vi]、卡马西平[vii],以及川芎嗪[viii]等,提高这些药物在脑内的浓度,也印证了冰片“独行则势弱,佐使则有功”的特点。冰片能明显使BBB细胞间紧密连接松散,细胞体积增大,细胞内吞饮小泡增多,且这种作用是可逆的[ix],可能是冰片促进药物透过BBB的机理之一;与“开窍醒神”相应,这类药物有效成分主要为脂溶性的小分子物质,分子量低于400的小分子药物才能顺利通过血脑屏障,麝香酮分子量为238,冰片分子量为154,石菖蒲中细辛醚的分子量为208,因此容易透过血脑屏障、在脑内特定部位浓集并且半衰期长于其它组织。

芳香开窍药物的作用机理:芳香开窍药不同于现代药理学中的促醒药,对CNS兴奋性具有双向调节作用,同时具有镇静、催眠、抗惊厥作用和兴奋、开窍醒神作用。麝香有活血行气止痛作用,能改善细胞毒性水肿和脑组织缺氧症状;郁金有舒脾解郁、活血化瘀功能,改善缺血周围半暗带的微循环和血粘稠度;张仲景早在《金匮要略》中就提出“血不利则为水”的病机,即各种原因所致的血脉不利,血行不畅,瘀血内停必然会导致水液代谢障碍,引起水液停聚。这与现代医学发现脑血管病、外伤后脑水肿是一致的。石菖蒲、藿香就有行气化湿的功效而促进血肿吸收。对有芳香开窍药作用机理与对BBB的双向作用有关,体现在生理状态下增加BBB通透性,病理状态下降低通透性BBB的结构与功能损害是血管源性脑水肿的病理基础,而脑水肿程度又与脑损害的预后密切相关。。动物试验证实减轻脑缺血后BBB通透性的药物及复方有黄芪、海风藤、三七皂甙等,可以减轻血管源性脑水肿,保护神经元;清开灵注射液、活血效灵丹等可降低脑出血后BBB的病理性通透性增高,对脑水肿有明显防护作用,促进血肿的吸收。安宫牛黄丸可减轻脑外伤后脑水肿、保护血脑屏障、降低毛细血管通透性、提高脑组织对缺血、缺氧的耐受性[x],从而保护脑组织。

  1. 2.     根据脑血管病病理阶段、不同证型合理选用醒脑开窍药物

对醒脑开窍的理解不应局限为芳香开窍,走窜的药物药效短暂,长期单独应用还会耗散元气,必须结合中医辨证,配合其他通腑泄热、清热解毒、祛痰、活血化瘀、补气养血的药物,才能最终达到真正醒脑的效果,避免副作用。首先要根据中医理论分析窍闭的原因, 风火相煽,上扰元神:《素问玄机原病式火类》曰“多因喜怒思恐悲五志有所过极而卒中者,五志过极,皆为热甚故也”; 痰浊阻窍:或由脾失健运、聚湿生痰、痰郁化热,或肝火内热、炼津成痰,痰热互结上窜蒙闭清窍; 瘀血内阻;气血虚衰:气虚则血行不畅,清窍失养。

脑血管病相关的意识障碍有特点,分为热证和非热证两大类:以痰热蒙窍的类型为主,一般为痰热并存,多属于中医所说的“闭证”。脑血管病急性期由于病灶部位的炎性反应明显,炎性介质的释放会导致全身的热证表现,如发热、烦躁、口干、小便色黄、大便秘结、舌苔黄、脉数、CRP增高等。因为“火性上炎”,单纯的痰常需借助热的力量才能上蒙清窍;热的成因,常见痰郁化热、胃浊上扰、肝火内热、腑实热蒸,所以特别注意中焦气机的调理,保持大便通畅。可用安宫牛黄丸等凉开药。少部分属气虚血瘀型。这部分患者平时属于气虚或阳虚体质,导致血行不畅, 即使处于脑血管病急性期,热证的表现也不突出,血CRP无明显增高,多见于中医所说的“脱证”。应果断地采用补气回阳的方法,若误用安宫牛黄丸等凉开的药物,无异于雪上加霜,轻则腹痛腹泻,重则可能加重意识障碍。

  1. 3.     常用的醒脑开窍法

对醒脑开窍的理解不能局限于芳香开窍,应考虑不同的病机,还需要配合神经保护药物。芳香开窍法适用于邪实神昏的闭证,对神昏但属脱证者不宜使用;此法多含有芳香挥发药物,不宜久煎:本法为治标之法,且易耗伤正气,应重病即止,不可久服。

3.1 豁痰开窍法

涤痰亦是醒脑开窍,痰瘀去则神明自复。“痰一化,窍自开,络自通,风自灭”(朱丹溪)。高老师认为“痰”是脑血管病各个阶段的病机核心[xi],广泛应用涤痰除瘀治疗脑动脉硬化、防治脑血管狭窄介入治疗后损伤与再狭窄[xii],[xiii],[xiv],在意识障碍的治疗中也同样重视豁痰开窍之法,且不拘于传统中医所谓有形和无形之痰。由于脑血管病急性期炎性反应明显、热证多见,应避免过于温燥,故常选用菖蒲、远志,清化热痰以通经之药有羚羊角、广郁金、夏枯草、天竺黄、胆南星、竹沥、竹茹、全瓜蒌、海浮石、山豆根、川贝母等;燥化湿痰之药如半夏、陈皮、茯苓、杏仁、枳实、旋复花、菖蒲等;温化寒痰之药如白附子、全蝎、僵蚕、蜈蚣、细辛、白芥子、紫苏子、薤白等。清心滚痰丸适用于老痰,热证常用凉开的安宫牛黄、紫雪丹,非热证常选温开的苏合香丸。意识障碍和吞咽困难的患者禁用吐法涌痰,以免发生吸入性肺炎

3.2 化瘀开窍法

意识障碍多见于脑出血和大面积脑梗死,“离经之血便是瘀”,无论是缺血性还是出血性脑血管病,都存在瘀血的病机,如通腑化瘀、泻肝化瘀、潜阳化瘀、涤痰化瘀、解毒化瘀、益气化瘀、固脱化瘀、利水化瘀等,均应根据辨证,灵活运用。

 

要注意的是脑出血的活血化瘀治疗,由于脑部血肿所形成的占位性病变,和因此而引起的微循环障碍、病理性毒素的损伤是最终出现脑组织损伤的主要原因。外科手术的目的就是迅速清除血肿,解除占位效应和血球崩解继发的瀑布链式损伤;中医也认为治疗上“宜活血不宜止血”,“瘀血不去,新血不生”。出血后24-36h即可出现胶质细胞增生,尤其是小胶质细胞及部分来自血管外膜的细胞形成格子细胞。除吞噬脂质外,少数格子细胞存积含铁血黄素,常聚集成片或于血管周围。这是机体发动清除坏死组织和血肿的机制最早的证据,可以理解为清除瘀血,中医治病讲究顺势利导、给邪以出路,国家级名老中西医高利教授主张在排除了活动性出血的风险时及早应用,出血1天后,以口服药为安全,多选用水蛭、三七、生大黄、丹参等活血不留瘀且具有止血作用的中药。

3.3 通腑开窍法

神经科医生都知道,脑血管病急性期大便秘结甚至小便闭塞的情况非常多见,伴有意识障碍的患者更是如此。表现为发热、昏迷或谵语、呼吸深快、口臭、黄痰、小便色黄量少,舌苔黄厚干燥。中医认为是痰热阻窍,与热结阳明有关,原因在于气机逆乱,升多降少,腑气不通,结果是毒热更加积聚上扰,加重意识障碍,形成恶性循环。中西医结合的先驱张锡纯在《医学衷中参西录》认为脑充血即“西人之谓脑出血”,其成因乃“血之与气并走于上”而致,“肝木失和,风自肝起,又加以肺气下降,肾气不纳,冲气、胃气又复上逆,于是,脏腑之气化皆上升太过”。因此无论西医还是中医都认为保持大便通畅是非常重要的,通腑泄热有明显的抗炎作用,可以改善血液循环,促进新陈代谢,排除性产物,减轻腹压,使颅内压和脑水肿得以纠正,对改善脑细胞的缺血缺氧状态。下气便是泻火,大便一通,则邪热下泄,则中焦升降恢复,痰亦有了排出的途径,患者往往能豁然清醒。

便秘要分辨病机为热盛津枯、津液不足抑或是气虚无力排便,分别应用泻热通腑、滋阴通腑、化瘀通腑、开窍通腑、涤痰通腑等治法。

3.4 固脱开窍法

属正气虚弱,五脏精血亏损,这种类型在脑血管病的意识障碍并不多见,多因高龄、内伤积损所致。患者多伴有体温不高、面色苍黄、呼吸缓慢、无口臭、白痰、小便色清量多、腹泻、舌苔白水分多。益气多选黄芪、党参、西洋参;养阴多选生地黄、麦冬、玄参、石斛:补血多用熟地黄、当归、何首乌;滋阴益肾多选山茱萸、枸杞子;柔肝常以赤芍、白芍为先:温补肾阳多用肉苁蓉、杜仲、桑寄生等。

  1. 4.     醒脑开窍治疗脑血管病的注意事项

芳香开窍药,辛香走窜,本为无形之邪蒙蔽心窍而设,而脑血管病急性期的意识障碍,如上述病因分析,多因痰浊、瘀血等有形实邪闭阻清窍,因此并不十分恰当。且这类药物性多温燥,投之不当,必加重痰火并下气耗散。走窜太过,开窍不足的龙脑、麝香更应慎用,

4.1 醒脑开窍法的注意应用时机

在大面积脑梗死和高血压性脑出血的患者,由于炎性反应广泛而强烈、BBB破坏严重,芳香开窍不宜过早应用。

以脑出血为例。脑出血后局部脑组织的病理变化:受伤部位脑血管可在直接、反射性损害或在致炎因素的作用下引起收缩;由于组织缺血缺氧,血管内膜损伤、肿胀,使血脑屏障通透性也增加;血凝块中的大量红细胞破碎,高铁血红蛋白释放,白细胞和血小板聚集,释放大量致炎性因子,以及由此而产生的自由基,可以使脑组织发生与脑梗死类似的瀑布样炎性损伤和微循环的进一步损害,自由基的产生最终出现脑组织损伤的主要原因。炎性反应和脑水肿的高峰期一般在发病后的3-5天,在此阶段,脑组织不存在促醒的条件。近年的临床观察和CTMRI显示,20-38%的脑出血血肿在发病后36h内增大,体积大于25cm的血肿,更易在发病后6h内增大。另外,脑出血后血肿周围的细动脉周围存在小灶性出血[xv],因此过早应用芳香开窍的药物(如麝香注射液有较强的活血化瘀作用)有再出血、加重脑水肿的潜在风险。复方麝香注射液治疗高血压性脑出血的研究显示,第7天时应用效果最好,发病后2-3周时使用也有明显疗效。

4.2 需要配合其他神经保护药物

脑血管病的意识障碍存在复杂的病理机制,涉及到如缺血、再灌注损害、脑水肿、炎性因子、毒性代谢产物、占位效应的压迫、坏死组织的清除、神经元的凋亡等等,非单纯芳香开窍药物作用所能涵盖。加至芳香开窍药物作用时间短暂,和标本兼顾的治疗原则,都需要将芳香开窍药与涤痰、泻火、祛瘀、利水、补气、益精等中药,与脱水降颅压、清除自由基、改善微循环、保护神经元等西药联合应用。

脑血管病的恢复期和后遗症期,还有很多患者脱离了意识障碍后,有头昏、头晕、头沉、头紧箍感、困倦、白天睡眠增多、夜间失眠或梦多、记忆力减退等脑功能减低的症状,在中医也视作神气不足,也要辨证处理,若存在上述疗法的适应证也可选用,做好二级预防工作。

 

明白了这些,朋友们应该已经知道了开头问题的答案:中西医结合治疗脑血管病所伴发的意识障碍,要了解脑部病变的病理生理机制、运用醒脑开窍法必须结合中医理论、熟悉药性、严格把握适应证,才是达到最佳醒脑促醒效果和避免副作用的关键。意识障碍的诊疗不应一味应用芳香开窍药物,而是要辨别“窍闭”的原因是热盛扰神、痰热或痰浊蒙窍、气虚血虚不能上荣清窍、还是亡阴或阳脱的不同情况,分证论治。


[i] 徐伟,王宗锐.薄荷醇及冰片对磺胺嘧啶和伊文思蓝在脑中分布的影响[J].中药药理与临床,199511(6)31

[ii] 刘启德,梁美蓉,陈芝喜,等.冰片对庆大霉素透血脑屏障的影响[J].广州中医学院学报,199411(1)37

[iii] 寿荣,程刚,贺云霞,等.冰片对利福平在小鼠体内分布的影响[J].中国药学杂志,200439(4)289

[iv] 贾钰铭。丁正,曾令源,等.冰片促进顺铂透过血脑屏障的实验研究[J].四川医学,200425(2)156

[v] 肖玉强,张良玉,唐海涛,等.冰片促进砷剂透过血脑屏障实验研究[J].中华神经外科疾病研究杂志,20076(3)244

[vi] 陈瑞玲,赵志刚,张星虎,等.冰片对丙戊酸钠透过血脑屏障的影响[J].中国康复理论与实践,200713(2)151

[vii] 冯宏业,葛朝莉.冰片对癫痫患者血清及脑脊液卡马西平药物浓度的作用[J].海南医学,200516(6)11

[viii] 王勇,张忠义,徐峰,等.冰片对川芎嗪血药浓度和在脑中分布的影响[J].中国药业,200615(1)30

[ix] 陈艳明,王宁生.冰片对血脑屏障体外模型细胞间紧密连接和细胞吞饮囊泡的影响[J].中国中西医结合杂志,200424(7)632

[x] 谢裕华,朱文锐. 安宫牛黄丸对脑外伤后血脑屏障损伤及脑水肿作用机制的研究. 国家医药卫生导报. 2010,16(17):

[xi]高利,李宁,魏翠柏,等.辨病与辨证相结合治疗急性缺血性中风中国中西医结合急救杂志。2006,13(1):32-34.

[xii] 高利,王平平,宋珏娴,等.涤痰逐瘀法对脑血管狭窄介入治疗后患者中医证候及脑血管事件的影响. 中国中西医结合急救杂志. 2010,171,7-9.

[xiii]徐敏,高利,宋珏娴,等.脑血管狭窄介入检查治疗后血管损伤及中药痰火方的干预研究中西医结合心脑血管病杂志, 2010,8(12):1449-1450.

[xiv]高利,王平平,刘倩,等. 涤痰逐瘀法联合西药治疗脑血管狭窄.中国中西医结合杂志.2008,28(1):28-31.

[xv] 董钊,石铸,陆兵勋. 脑出血急性期患者血肿周围细小动脉的病理改变. 临床神经病学杂志. 2005,184):249.


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