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徐瑞荣 三甲
徐瑞荣 主任医师
山东中医药大学附属医院 血液病科

急性淋巴细胞白血病

急性淋巴细胞白血病一例
患者女,2018-11-28于血液科就诊
初诊:
急性淋巴细胞白血病,移植后三年余(2014-08-25确诊)
ALL,E2A-PBX,阳性,46,XX,der(19)t(1:19)(q23:p13)[4]/46,XX[3].
现患者体力尚可,皮肤存在出血点,四肢严重,无头晕,偶有头痛,无胸闷,胸骨疼痛,牙龈出血,偶有鼻衄,纳眠可,二便调,移植术后月经未至。
2018-11-21山东省立医院骨髓涂片显示:
1.骨髓增生活跃 G:E-0.35:1
2.粒系增生尚活跃,各个阶段粒比值减低
3.红系增生活跃,晚幼红比例偏高,成熟红细胞大小不等。
4.淋巴细胞占45.5%,幼淋占1%
5.全片见巨核细胞一个,血小板散在少见
血常规:
WBC:4.14*10^9/L
RBC:2.90*10^12/L
HGB:81g/L
PLT:7*10^9/L
(2018-9-14)
诊断:急性淋巴细胞白血病移植后三年
处方:
中药:益气养阴方调焦三仙各15g,14服代煎
中医膏方:升血小板方
调 :水牛角粉500 焦三仙各150 红景天300 绞股蓝 阿胶300 鹿角胶100 饴糖 300

该患者疾病属于急性白血病的一种,在我国,急性白血病较慢性白血病多见(约7:1),其中成人多为急性髓细胞白血病(AML),儿童多为急性淋巴细胞白血病(ALL)
急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生恶性肿瘤性疾病。异常增生的原始细胞可在骨髓聚集并抑制正常造血功能,同时也可侵及骨髓外的组织,如脑膜、淋巴结、性腺、肝等。我国曾进行过白血病发病情况调查,ALL发病率约为0.67/10万。在油田、污染区发病率明显高于全国发病率。ALL儿童期(0~9岁)为发病高峰,可占儿童白血病的70%以上。ALL在成人中占成人白血病的20%左右。目前依据ALL不同的生物学特性制定相应的治疗方案已取得较好疗效,大约80%的儿童和30%的成人能够获得长期无病生存,并且有治愈的可能。
病因:
ALL与其他白血病一样,白血病细胞的发生和发展起源在造血祖细胞或干细胞。目前,对于其病因及发病机制尚未完全清楚,但与一些危险因素有关。
1.遗传及家族因素
大约5%ALL与遗传因素相关。特别是一些有遗传倾向综合征的患者白血病发病率增高。
2.环境影响
电离辐射作为人类白血病诱因之一已被肯定,但机制未明,特别在遭受核辐射后的人群ALL发病明显增多。化学物质如苯及苯同类物、烷化剂被认为与人类白血病密切相关。
3.基因改变
所有ALL细胞都有获得性基因改变,包括染色体数目和结构易位、倒位、缺失、点突变及重复等变化。
临床表现:
起病急骤,常有高热、贫血、出血等,少数患者起病缓慢,伴有疲乏、气促。
1.发热与感染
ALL发病时多有发热,原因①白血病细胞释放细胞因子所致,包括白介素-1、白介素-6等,引起反应性发热。②粒细胞缺乏及功能异常导致感染,感染部位常见口腔、牙龈、肺部、皮肤及软组织、肛周等,如不能及时控制易发展为败血症。
2.出血
出血是常见的表现,可以发生在全身各部位。出血部位包括:皮肤淤点淤斑、鼻出血、牙龈出血、女性月经过多、消化道出血、甚至危及生命的中枢神经系统出血等。原因①血小板数量减少及功能异常是主要原因。②凝血功能障碍。③血管壁受白血病细胞浸润或感染的细菌毒素损伤。化疗骨髓抑制期由于血小板降低,也常引起皮肤、粘膜甚至内脏出血。
3.贫血
80%以上患者发病时贫血,少数早期无贫血,但随着疾病进展都会发生贫血。表现为乏力、疲劳、心悸、头晕等,且伴随病情发展而进行性加重。其原因为白血病细胞对骨髓造血的抑制,其他原因有溶血、失血,以及化疗药物的骨髓抑制作用。
4.器官组织浸润表现
①淋巴结肿大:患者多为全身淋巴结肿大,质地中等,无压痛、肝、脾肿大见于70%~80%ALL,多为轻到中度。
②骨及关节痛:患者超过1/4,以肢体长骨及关节痛多见。特别是儿童ALL更多见,常以疼痛起病,甚至出现跛行步态。30%~50%表现出胸骨中下段压痛,此表现具有较强的特异性。③中枢神经系统:白血病细胞可侵犯脑膜,脑实质和脑神经,造成中枢神经系统白血病。其中以脑膜浸润最为多见,发病期和缓解期均可发生。白血病在ALL明显多于其他类型白血病。儿童多于成人。轻者可无症状,需在常规脑脊液检查中被发现。部分患者表现头痛、呕吐、颅神经损害、视物模糊、精神失常、嗜睡、癫痫发作等等,甚至可危及生命。
实验室检查
1.血象
超过90%以上患者在诊断时有明显血液学异常,异常的严重程度反映了白血病细胞侵及的程度。贫血为正细胞、正色素性。约有50%以上ALL白细胞总数增高,发病时白细胞>50×109/L,提示预后不佳。3/4患者有血小板减少。大部分患者在末梢血涂片中可以见到数量不等的幼稚淋巴细胞。
2.骨髓
为确诊白血病的主要依据。多数骨髓细胞增生活跃或明显活跃,骨髓细胞分类可见到≥20%原始淋巴细胞,并有部分幼稚淋巴细胞。
3.细胞化学染色
ALL细胞在糖原染色时多数细胞中有特异的阳性颗粒,以粗块状为典型表现。中性粒细胞碱性磷酸酶正常或增高,过氧化物酶和苏丹黑染色呈阴性。
4.免疫分型
通过ALL细胞表面不同的分化抗原可以用于诊断并可将ALL分为不同的亚型。对判断预后及指导治疗有一定价值。可应用流式细胞仪或免疫组化方法,利用单克隆抗体检测白血病细胞包膜和包浆抗原,分析其表型,有助于了解被检测白血病细胞类型和分化程度,也可检测缓解后白血病微小残留病变。
5.细胞遗传学及分子生物学
90%以上患者可以检测出克隆性异常。随着分子生物学技术的发展,通过基因诊断技术可发现异常融合基因。检测结果不仅可以佐证核型异常,而且对ALL的诊断和治疗、生物学行为、预后判断、残留白血病细胞检测起到非常重要作用。
诊断:
临床表现有发热、出血、贫血等症状,体检见肝、脾、淋巴结肿大及胸骨压痛体征,血象表示贫血、血小板减少骨髓细胞形态学及细胞化学染色显示某一系列原始或幼稚细胞超标准即可诊断。其中ALL分型诊断为:
L1:原幼淋巴细胞以小细胞为主(直径<12微米),胞浆少,核型规则,MPO阳性率<3%.
L2:原幼淋巴细胞以大细胞为主(直径>12微米),胞浆丰富,核型不规则。
L3:原幼淋巴细胞以大细胞为主,大小不一致,胞浆多,有明显空泡。
治疗:
儿童ALL50%~70%可长期生存或治愈,主要是联合药物化疗的应用;支持治疗的改善;中枢神经系统的预防治疗及危险因素进行的分组治疗。所以对儿童ALL治疗策略是:诱导缓解治疗、巩固强化治疗、维持治疗和庇护所(包括中枢神经系统及睾丸)治疗。对儿童ALL进行造血干细胞移植在高危及复发时应用要掌握适应证。
成人ALL治疗借鉴了儿童ALL的成功经验,疗效也有了明显提高,初期治疗完全缓解率可达70%以上,约30%左右患者有望治愈可能。成人ALL治疗是一个整体,包括药物化疗方案的改进;支持治疗的加强;干细胞移植的推广和不断上市的新药应用等。也与按照ALL分型和疾病危险分层进行合理选择治疗的策略密切有关。
1.诱导缓解
诱导缓解是在疾病诊断后用化疗药物将白血病细胞降到最低,达到完全缓解目的。非儿童ALL的基本诱导缓解方案为VDLP方案或类似方案,或加入大量甲氨蝶呤,6-羧基嘌呤,阿糖胞苷;如果系高危患者可应用hyper-CVAD方案。
2.巩固强化治疗
在完全缓解后,仍存有不同程度的残留白血病细胞,需要用化疗药物进一步巩固、强化治疗。缓解后可联合大剂量MTX交替巩固化疗。
3.维持治疗
是完全缓解后治疗的组成部分,在儿童ALL已经取得了良好结果。可在诱导缓解的药物中加入糖皮质激素,长春新碱,维持至少两到三年。
4.造血干细胞移植
在成人有合适供体的患者,特别是有高危险因素的患者建议进行异基因造血干细胞移植。
5.中枢神经系统
任何类型的ALL均强调中枢神经系统的早期预防,主要是鞘内注射化疗药物。特别在确诊中枢神经系统白血病患者应积极鞘内注射化疗药物,直至脑脊液检查正常。必要时进行头颅放射治疗。
病情评估:
急性白血病的严重程度与患者年龄、白血病分型、白细胞计数高低、是否并发感染、CNL、DIC及重要脏器的功能等因素有关。其中白血病细胞的细胞分子遗传学改变与预后的关系最为密切。急性白血病患者未经治疗平均生存期仅为三个月左右,经联合化疗和支持疗法,很多患者可以获得完全缓解,生存期明显延长甚至获得治愈。其中尤其以儿童ALL预后最好,故患者需积极治疗,保持乐观心态,以求早日康复。

徐瑞荣
徐瑞荣 主任医师
山东中医药大学附属医院 血液病科
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