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医学科普

骨髓增生异常综合征

发表者:徐瑞荣 人已读

骨髓增生异常综合征(myelodysplastc syndrome,MDS)是一组起源于造血干细胞的异质性克隆性疾病,以骨髓出现病态造血为特点。部分病例可转化为急性白血病,曾被称为白血病前期。MDS约80%的患者年龄大于60岁,男、女均可发病。以一系或多系细胞减少引起的难治性贫血、出血和感染为主要表现。

【病因和发病机制】

原发性MDS的病因尚不明确,继发性MDS多见于烷化剂、放射线、有机毒物等密切接触者。另外,浆细胞瘤、淋巴瘤或其他恶性肿瘤也可发生MDS样的病态造血特征。部分MDS患者可检查出自身抗体或高球蛋白血症,经免疫抑制剂治疗后,MDS的临床表现能得到缓解,提示免疫功能异常与MDS的发病有关。部分MDS患者可发现有原癌基因突变(如N-ras基因突变)或染色体(如﹢8、﹣7),这些基因的异常可能也参与了MDS的发生和发展。

通过细胞培养、遗传学、分子生物学等大量研究均证实MDS是起源于造血干细胞的克隆性疾病。异常克隆细胞在骨髓中分化、成熟障碍,出现病态造血,在骨髓原位或释放入血后不久被破坏,导致无效造血。

【分型】

法、美、英(FAB)协作组主要根据MDS患者外周血、骨髓中的原始细胞比例、形态学改变及单核细胞数量,将MDS分为5型:①难治性贫血;②环形铁粒幼细胞性难治性贫血;③难治性贫血伴原始细胞增多;④难治性贫血伴原始细胞增多转变型;⑤慢性粒-单核细胞性白血病

最近,WHO提出了新的MDS分型标准,认为骨髓原始细胞达到20%即为急性白血病,将难治性贫血伴原始细胞增多转变型归为急性髓系白血病,保留了FAB协作组的难治性贫血、环形铁粒幼细胞性难治性贫血、难治性贫血伴原始细胞增多,将慢性粒-单核细胞性白血病归为MDS/MPD(骨髓异常增生综合征/骨髓增殖性疾病)。

【临床表现】

绝大多数患者表现有不同程度的贫血症状,如头晕、乏力、疲倦。约60%的MDS患者有中性粒细胞减少,同时存在中性粒细胞功能低下,使得MDS患者容易发生感染,约有20%的MDS患者死于感染。40%~60%的MDS患者有血小板减少,随着疾病进展可出现进行性血小板减少。

各型之间表现略有不同,难治性贫血和环形铁粒幼细胞性难治性贫血多以贫血为主,临床进展缓慢,中位生存期为3~6年,白血病转化率约为5%~15%。难治性贫血伴原始细胞增多和难治性贫血伴原始细胞增多转变型多以全血细胞减少为主,贫血、出血及感染多见,可伴脾肿大,病情进展快,中位生存期分别为12个月、5个月,白血病转化率分别高达40%、60%。慢性粒-单核细胞性白血病以贫血为主,可有感染和出血,脾肿大常见,中位生存期约20个月,约30%转变为AML。

【实验室检查】

1.血象50%~70%的患者为全血细胞减少:血红蛋白<110g/L、中性粒细胞<1.5×109/L、血小板<100×109/L。血片可见巨大红细胞、有核红细胞、幼稚粒细胞、巨大血小板等。

2.骨髓象骨髓增生多活跃或明显活跃,病态造血是诊断MDS的主要依据,常见表现有:①红细胞系:幼红细胞过多或过少,可有巨幼样变、多核或核畸形等;②粒细胞系:原幼细胞比例增高,核浆发育不平衡,核分叶过多或过少,出现Auer小体或单核细胞增多;③巨核细胞系:可见大单圆核巨核细胞、多圆核巨核细胞,淋巴样小巨核细胞为重要特征,血小板体积增大,胞浆颗粒减少。

3.细胞遗传学检查40%~70%MDS有克隆性染色体核型异常,多为缺失性改变,以+8、20q-5/5q7/7q、为最多见。

4.病理检查MDS患者在骨小梁旁区和间区出现3~5个或更多的呈簇状分布的原粒和早幼粒细胞,称为不成熟前体细胞异常定位。

5.造血祖细胞体外集落培养MDS患者的体外集落培养常出现集落“流产”,形成的集落少或不能形成集落。粒-单核祖细胞培养常出现集落减少而集簇增多,集簇/集落比值增高。

【诊断和鉴别诊断】

1.诊断诊断依据:①患者临床表现有贫血、出血、感染;②血象呈全血细胞减少或有一系、二系细胞减少,可见巨大红细胞、巨大血小板、有核红细胞等病态造血;③骨髓象:骨髓增生多活跃或明显活跃,有两系细胞病态造血;④细胞遗传学检查、骨髓病理学检查、体外造血祖细胞集落培养,可见粒-单系祖细胞集落减少,集簇增多。应注意的是,虽然病态造血是MDS的特征,但有病态造血不等于就是MDS。目前,MDS的诊断尚无“金标准”。MDS是一个排除性诊断。

2.鉴别诊断

诊断MDS的主要问题是要确定骨髓增生异常是否由克隆性疾病或其它因素所导致。病态造血本身并不是克隆性疾病的确切证据。

1)营养性因素,中毒或其它原因可以引起病态造血的改变,包括Vit B12和FA缺乏,人体必需元素的缺乏以及接触重金属,尤其是砷剂和其他一些常用的药物、生物试剂等。

2)先天性血液系统疾病,如先天性红细胞生成异常性贫血(CDA)可引起红系病态造血。微小病毒B19感染可以引起幼稚红细胞减少,并伴有巨大巨幼样的幼稚红细胞。免疫抑制剂麦考酚酸酯也可以导致幼稚红细胞减少。

3)药物因素,复方新诺明可以导致中性粒细胞核分叶减少,易与MDS中的病态造血相混淆。化疗可引起显著的髓系细胞病态造血。G-CSF会导致中性粒细胞形态学的改变,如胞质颗粒显著增多,核分叶减少;外周血中可见原始细胞,但很少超过10%,骨髓中原始细胞比例一般正常,但是也可以升高。

了解临床病史包括药物和化学试剂的接触史很重要,鉴别骨髓增生异常时,尤其是原始细胞不高的病例,要考虑非克隆性疾病。若诊断困难,可在几个月后再行骨髓及细胞遗传学检查。

4)其他血液疾病

再生障碍性贫血与MDS鉴别。RA的网织红细胞可正常或升高,外周血可见到有核红细胞,骨髓病态造血明显,早期细胞比例不低或增加,染色体异常,而再生障碍性贫血一般无上述异常。

PNH也可出现全血细胞减少和病态造血,但PNH检测可发现CD55+、CD59+细胞减少,Flaer可发现粒细胞和单核细胞的GPI锚连蛋白缺失,Ham试验阳性及血管内溶血的改变。

自身抗体导致的全血细胞减少,也能见到病态造血,Coombs试验阳性和流式细胞术能检测到造血细胞相关自身抗体,而且应用糖皮质激素、免疫抑制剂常于短期内出现较好的治疗反应。

(5)甲状腺疾病也可出现全血细胞减少和病态造血,但甲状腺功能检查异常。

6)实体肿瘤也可出现全血细胞减少和病态造血,可行相关检查排除。

【治疗】

MDS治疗主要解决两大问题:骨髓衰竭及并发症、AML转化。就患者群体而言,MDS患者自然病程和预后的差异性很大,治疗宜个体化。根据MDS患者的预后积分,同时结合患者年龄、体能状况、依从性等进行综合评定,选择治疗方案。低危组MDS治疗包括成分血输注,造血因子治疗,免疫调节剂,表观遗传学药物治疗。低危组患者一般不推荐化疗及造血干细胞移植,但年轻低危组患者能耐受高强度治疗,有望产生更好的效果/风险比和无进展生存及总生存率。

高危组MDS预后较差,易转化为AML,需要高强度治疗,包括化疗和造血干细胞移植。高强度治疗有较高的治疗相关并发症和死亡率,不适合所有患者。

支持治疗

包括输血、促红细胞生成素(Epo)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。为大多数高龄MDS、低危MDS所采用。支持治疗的主要目的是改善MDS症状、预防感染出血和提高生活质量。

1输血

MDS自身疾病原因导致贫血以外,其他多种因素可加重贫血,如营养不良、出血、溶血和感染等。在改善贫血中,这些因素均应得到处理。

一般在Hb<60g/L,或伴有明显贫血症状时输注红细胞。老年、代偿反应能力受限、需氧量增加,可放宽输注,不必Hb<60g/L。

2去铁治疗

接受输血治疗,特别是红细胞输注依赖的MDS患者的铁超负荷若未采取治疗或治疗不当,可导致总生存期缩短。

血清铁蛋白(SF)测定评价铁超负荷,能间接反映机体铁负荷,但SF水平波动较大,易受感染、炎症、肿瘤、肝病及酗酒等影响。对于红细胞输注依赖患者,应每年监测3~4次SF。接受去铁治疗的患者,应依所选药物的使用指南进行铁负荷监测,并定期评价受累器官功能。

去铁治疗(iron chelation therapy,ICT)可以降低SF水平、肝脏和心脏中铁含量,治疗有效与药物使用时间、剂量、患者耐受性及同时的输血量有关。SF降至500μg/L以下且患者不再需要输血时可终止去铁治疗,若去铁治疗不再是患者的最大收益点时也可终止去铁治疗。常用药物有:去铁胺、去铁酮、地拉罗司。

3血小板输注

建议存在血小板消耗危险因素者(感染、出血、使用抗生素或抗人胸腺细胞免疫球蛋白等)输注点为20×10^9/L,而病情稳定者输注点为10×10^9/L。

4促中性粒细胞治疗

中性粒细胞缺乏患者,可给予G-CSF/GM-CSF,以使中性粒细胞>1×10^9/L。不推荐MDS常规使用抗生素预防感染治疗。

5促红系生成治疗

Epo是低危MDS、输血依赖者主要的初始治疗,加用G-CSF可以增加红系反应,持续6周。对无反应者,可加量Epo应用,继续治疗6周。对治疗有反应者,一旦取得最大疗效,逐渐减量G-CSF、Epo的应用,直至用最小的剂量维持原疗效。

免疫抑制治疗(IST)

ATG单药或联合环孢素进行IST选择以下患者可能有效:无克隆性证据的≤60岁的低危/中危-1患者,或者骨髓低增生,HLA-DR15或伴小的PNH克隆。不推荐原始细胞>5%,伴染色体-7或者复杂核型者使用IST。

近有前瞻性随机对照的研究发现IST与最佳支持治疗生存期相当。对于MDS采用抑制T细胞功能的治疗需慎重。

免疫调节治疗

免疫调节药物(IMiDs)

沙利度胺(thalidomide)治疗后血液学改善以红系为主,疗效持久,但中性粒细胞和血小板改善罕见。尚没能够证实剂量与反应率间的关系,长期应用耐受性差。

来那度胺(lenalidomide)对染色体5q-异常者效果很好,但是标准剂量(来那度胺10mg/d,共21天)骨髓抑制比例高;对于复杂染色体异常和伴p53基因突变者,使用来那度胺会导致疾病进展,促进转白。建议5q-患者先使用Epo,无效后换用来那度胺。在使用来那度胺前和过程中检测染色体和p53的突变情况。

表观遗传学修饰治疗

5-阿扎胞苷(Azacitidine,AZA)和5-阿扎-2¢-脱氧胞苷(Decitabine,地西他滨)可降低细胞内DNA总体甲基化程度,并引发基因表达改变。两种药物低剂量时有去甲基化作用,高剂量时有细胞毒作用。阿扎胞苷和地西他滨在MDS治疗中的具体剂量方案仍在优化中。高危MDS患者,是应用去甲基化药物的适宜对象;对于低危患者并发严重血细胞减少和/或输血依赖,也是去甲基化药物治疗的合适对象。疗程增加可提高AZA或地西他滨治疗有效率。

1阿扎胞苷(AZA)

MDS中高危患者应用AZA 75mg/m2皮下注射或静脉输注共7天,28天为1疗程为目前推荐方案。

AZA可明显改善患者生活质量,减少输血需求,明显延迟高危MDS患者向AML转化或死亡的时间。即使患者未达CR,AZA也能改善生存。

在毒性能耐受及外周血象提示病情无进展的前提下,AZA治疗6个疗程无改善者,换用其他药物。

2地西他滨

地西他滨推荐方案为每天20mg/m2静脉输注,共5天,4周1疗程。

多数患者在第2疗程结束起效,并且在同一时间点达到最佳效果。通常足量应用地西他滨3~4疗程若无效再考虑终止治疗。

细胞毒性化疗

高危组尤其原始细胞增高亚型的MDS预后相对较差,开始宜行类同于AML的治疗,完全缓解率40-60%,但是缓解时间短暂。年老者常难以耐受。年轻(<65岁)、核型正常者化疗后5年总生存率约27%。

预激方案在小剂量Ara-c(10mg/m2,q12hs×14d)基础上加用G-CSF,并联合阿克拉霉素(ACR)或高三尖杉酯碱(HHT)或去甲氧柔红霉素(Ida)。国内多使用预激方案,由于MDS多见于老年人群,机体状况较差或常伴有诸如慢性肺病、心血管病及糖尿病等不适于强化疗的因素,因此小剂量化疗为这些患者延长生存期,改善生活质量提供了一种治疗选择。治疗MDS的CR率40%-60%左右,有效率60%-70%。年龄对于疗效无显著影响,但年龄≥60岁的患者对化疗耐受较差。

造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)可能治愈MDS,但随年龄增加移植相关并发症也有所增加。适应证如下:

1 FAB分类中的RAEB、RAEB-t、CMML及MDS转化的AML患者生存期短,是Allo-HSCT的适应证。

2 IPSS系统中的中危-2及高危MDS是进行Allo-HSCT的适应证。IPSS高危染色体核型的患者预后差,宜进行Allo-HSCT。

3严重输血依赖,且有明确克隆证据的低危组患者,应该在器官功能受损前进行Allo-HSCT。

4 MDS患者有强烈移植意愿。

【护理措施】

1)休息:根据病情评估病人活动能力。嘱病人适当休息,注意活动中体力变化,加强保护,避免意外伤害,病情重者绝对卧床休息。

2)饮食:遵医嘱给予营养丰富、易消化饮食,避免刺激性强、过硬、带刺的食物。

3)心理护理:给予病人及家属心理支持,对需隐瞒病情的病人应遵守保护性医疗制度,对于病危或终末期病人家属,应予以特别的关切,在不影响治疗及病情的情况下安排好探视。

4)保持病室清洁,空气新鲜,温度、湿度适宜,减少细菌附着。严格执行消毒隔离制度,每日病室紫外线消毒一次,定时进行空气消毒和细菌培养监测。

5)嘱病人注意个人卫生,定期更换内衣,轻度病人可自行用温水洗浴,重度病人予以温水擦浴。保持口腔清洁,三餐后或睡前,用朵贝尔液漱口。便后及每晚用1:5000的高锰酸钾溶液坐浴,保持肛周清洁。

6)观察用药后的反应,:如维甲酸可以引起黏膜干燥、口唇炎、皮肤瘙痒、肝脏损害;干扰素可以引起发热等。

7)健康指导

注意保暖,避免感冒,注意个人卫生;饮食以易消化、营养丰富饮食为主;遵医嘱服药;按时服药。

【预后】

MDS的预后与类型有关。难治性贫血、环形铁粒幼细胞性难治性贫血患者可长期存活,病程可达10年或更长。其中有10%左右的患者可转变为白血病,以M1M2M6型最多,MDS转变为白血病治疗效果差,大多在半年内死亡。

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本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,请谨慎参阅

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发表于:2019-05-05