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徐卫 三甲
徐卫 主任医师
江苏省人民医院 血液内科

新药时代的慢性淋巴细胞白血病的治疗

目前,慢性淋巴细胞白血病CLL)仍为一种不可治愈的疾病,随着CD20单克隆抗体的出现,开始了CLL以利妥昔单抗(R)为基础的免疫化疗时代。江苏省人民医院血液内科徐卫

CLL8临床研究中,利妥昔单抗联合氟达拉滨、环磷酰胺(FCR)方案的良好疗效奠定了其在年轻、体能状态好的CLL患者中作为标准一线治疗方案的地位[1]。然而,CLL患者的中位年龄为72岁,由于FCR的较大的免疫抑制及血液学毒性,限制了其在老年或伴有严重伴随疾病的患者中的使用。在CLL10临床试验中发现,苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR)方案,虽在反应率、无进展生存(PFS)及微小残留病灶(MRD)持续阴性不及FCR方案,但其总生存(OS)与FCR相近,且耐受性良好。亚组分析发现仅年龄65岁的患者,可从FCR获益,而年龄>65岁患者FCR并不优于BR,而FCR血细胞减少及感染的发生却显著高于BR[2]同时,BR方案在MaBLe试验中与R联合瘤可然(Chl)进行比较,BR完全缓解(CR)率优于R-Chl,且并未明显增加毒性[3]。因此,对于年轻的、体能状态好的患者,FCR依旧是标准一线治疗方案,而BR方案更加适合年龄>65岁,且体能状态良好的老年患者,预计2017年底我国苯达莫司汀可以上市,批准的适应证为初治CLL。在目前国内苯达莫司汀未上市的情况下,减低剂量的FCRFCR-Lite也可以相应减低毒副反应。

CLL11临床试验中,比较了疾病累及评分(CIRS> 6分或肌酐清除率< 70 mL/min的初诊CLL患者接受Chl单药、奥滨尤妥珠单抗G-ChlR-Chl治疗,G-ChlR-ChlChl单药显著增加了治疗反应率和生存时间,且G-ChlR-Chl有更高的MRD阴性率及更长的PFS[4]。因此,G-ChlR-Chl对于老年、体能状态差、不能耐受强烈化疗的患者具有较好的疗效。在目前国内奥滨尤妥珠单抗未上市的情况下,R-Chl也能显著延长老年体弱患者的生存。

近年来,随着对于CLL发病机制研究的不断深入,尤其是对B细胞受体(BCR)信号通路的研究,许多小分子抑制剂及新的单克隆抗体不断开发应用,CLL的治疗也发生了巨大的改变。而众多新药中如何取舍,则需根据患者的年龄、体能状态及遗传学特征等进行选择。

伊布替尼(Ibrutinib是一种口服的BCR信号通路中布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)选择性抑制剂。Ibrutinib被美国食品药品管理局(FDA)批准用于CLL一线治疗是依据一项RESONATE-2的研究,该研究比较IbrutinibChl单药治疗初诊老年CLL患者,单药Ibrutinib显著增加患者治疗总有效率(ORR),延长患者的PFSOS。进一步亚组分析发现,Ibrutinib可显著延长具有11q-、无免疫球蛋白重链可变区(IGHV)基因突变患者的PFS。而在Ibrutinib组,有无11q-IGHV突变,PFS差异并不显著。从安全性来看,Ibrutinib耐受性也较Chl[5]。因此,单药Ibrutinib适合老年CLL患者的一线治疗。Ibrutinib治疗复发难治(R/RCLL也具有较好的疗效及安全性,ORR71%26个月的PFSOS分别为75%83%[6]。因此,2014年美国FDA批准了Ibrutinib用于R/R CLL的治疗。预计20178Ibrutinib可在我国上市,批准的适应证为R/R老年CLL

艾代拉利司(Idelalisib)是一种口服的PI3K δ的小分子抑制剂。美国FDA批准Idelalisib治疗CLL是基于一项III期临床研究,在伴有肾功能不全或严重并发症,不能耐受细胞毒性药物的R/R CLL患者中比较R联合IdelalisibR联合安慰剂的疗效。所有患者中84%的患者无IGHV突变,43%患者存在17p-TP53突变。ORR分别为81%13%,安慰剂组PFS仅为5.5个月,而Idelalisib组尚未达到,12个月的OS分别为92%80%。且即使CLL患者具有p53基因异常或无IGHV突变的高危因素,IdelalisibPFS与无此危险因素的患者无显著性差异[7]

Venetoclax是一类口服的抗凋亡蛋白BCL-2选择性抑制剂,而对BCL-XL的影响有限。在一项IVenetoclax单药治疗R/R CLL的剂量递增研究中,具有不良预后因素(包括对氟达拉滨耐药、17p-IGHV无突变)的患者,ORR达到71%~79%CR率达到20%,其中包括5%MRD阴性。由于Venetoclax最严重的不良反应是肿瘤溶解综合征,可导致患者的死亡,因此推荐起始剂量从20 mg/天开始,4周后逐渐剂量递增至400 mg/[8]。随后一项II期研究Venetoclax单药治疗具有17p-R/R CLL患者,ORR高达79%CR率达7.5%,随着给药时间的延长,CR率逐渐增加[9]。因此,美国FDA2016年批准了Venetoclax用于治疗伴有17p-R/R CLL

Pembrolizumab是一种人源化PD-1抗体,PD-1在免疫逃逸中起重要作用。一项Pembrolizumab单药治疗R/R CLL患者疗效及安全性II期临床试验纳入了16R/R CLL患者,及9例发生向弥漫大B细胞淋巴瘤转化(Ricter综合征,RT)的患者,RT组患者ORR44%,包括1例患者CR,而没有发生RTR/R CLL患者中,没有1例患者对Pembrolizumab有反应。6例使用Ibrutinib后发生RT的患者中,有5例患者出现淋巴结缩小。进一步发现,治疗有反应与高表达PD-1PD-L1相关。该研究表明,Pembrolizumab对于RT患者似乎更为有效[10]

总之,新药时代的一线治疗,对于体能状态良好的患者,FCR依旧是标准治疗方案;对于年龄较大,且体能状态良好的患者,BR更为适合;若患者体能状态差,不能耐受细胞毒性药物,R-ChlIbrutinib单药可延长患者生存。具有17p-11q-IGHV无突变的患者的预后较差,FCR并不能克服这些危险因素的不良预后,而目前研究表明Ibrutinib等新型小分子药物可使这部分患者获益。

对于FCR治疗后缓解超过24~36个月的患者,再次使用FCR方案仍可使患者再次获得缓解,然而,由于较强的骨髓抑制及可能出现的伴17号染色体异常的克隆演变限制了FCR的使用。而IbrutinibIdelalisibVenetoclax均对伴有p53基因异常R/R CLL有较好疗效,并且患者耐受性良好。对于一小部分年轻、体能状态好、有造血干细胞供者来源的高危患者(免疫化疗后短时间内进展、17p-、复杂核型等),异基因造血干细胞移植目前仍是一种有效的治疗手段。新药联合CAR-T对于R/R CLL患者也具有很好的治疗前景。

参考文献

1.Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9747):1164-74.

2.Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J, et al. First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):928-42.

3.Michallet A, Aktan M, Schuh A, et al. Rituximab in combination with bendamustine or chlorambucil for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia: primary results from the randomised phase IIIb mable study. IWCLL. 2015; 178: Sydney. doi:10.3109/10428 194.2015.1080893

4.Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2014;370(12):1101-10.

5.Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al. Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425-37.

6.Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013;369(1):32-42.

7.Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2014;370(11):997-1007.

8.Roberts AW, Davids MS, Pagel JM, et al. Targeting BCL2 with Venetoclax in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2016;374(4):311-22.

9.Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016;17(6):768-778.

10.Ding W, LaPlant BR, Call TG, et al. Pembrolizumab in patients with CLL and Richter transformation or with relapsed CLL. Blood. 2017;129(26):3419-3427. 

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