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难治性鼻窦炎、鼻息肉的综合治疗

发表者:许小权 1275人已读

鼻内镜手术后难治性鼻及鼻窦炎的综合治疗重庆市渝北区人民医院耳鼻咽喉科许小权

王旻

[关键词] 鼻窦炎(Sinusitis);内窥镜检查(Endoscopy);难治性RSrefractory rhinosinusitis);综合疗法(Combined Modality Therapy

 

慢性鼻及鼻窦炎(chronic rhinosinusitis,CRS)是耳鼻咽喉科最常见的慢性疾病之一,据统计在北美大约有超过3千万人患有该病,虽然我国没有确切的流行病学资料,但临床上的鼻及鼻窦炎(rhinosinusitis,RS)的患者却非常常见,RS患者不仅有鼻部局部症状,对全身的影响也非常大,严重影响患者的生活质量。一旦确诊RS,常规会选则药物治疗,但对于药物治疗无效果的患者,则会考虑手术治疗。随着二十世纪60年代Messerklinger天才的引入鼻内镜手术技术以来,这种手术方式逐渐成为了耳鼻咽喉科大夫的主要术式,每年在国际上数十万计的鼻内镜手术,虽然同传统手术相比鼻内镜手术有着诸多优势,然而由于存在各种危险、复发因素,即使手术完成的非常成功,仍有部分患者持续存在各种鼻窦炎的症状,对其进行内镜检查可见鼻腔黏膜明显慢性炎性改变,息肉样组织不规则增生、黏膜水肿、囊泡、息肉及黏液脓性分泌物。这些持续存在的临床症状以及术后复发性等问题,临床上成为难治性慢性鼻及鼻窦炎(refractory chronic rhinosinusitis,RCRS)[12] ,根据国际惯例,本文讨论的RCRS不仅包括RS,还涵盖了鼻窦炎伴哮喘、阿司匹林耐受不良三联征及变应性真菌性鼻窦炎等疾病[3]

在美国每年要完成约50万例手术,乐观估计大约有超过10%的患者复发[2],而在中国由于庞大的人口基数,RS的患者会更多,由于技术、器械条件的限制,复发的比例会更高。对于这种RS发病机制明确吗?再次手术能解决问题吗?还有哪些治疗方法可以使用?本文在这些方面进行讨论。

1 发病机制:

由于RS的发病机制并不完全清楚,控制复发也更加困难,大部分研究认为的发病原因包括解剖变异导致窦口鼻道复合体的阻塞、纤毛的功能障碍、细菌病毒感染、变态反应及免疫缺陷,而现在大家公认RS是一种炎症性疾病,组织学检查提示大量炎症细胞特别是嗜酸细胞的聚集,大量细胞因子、趋化因子,如IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13及IL-16等都高表达,即有Th1和Th2类炎症共同参与的一种疾病[2]。也有学者认为真菌感染在RS的发病中起着一定作用,特别是真菌在变应性真菌性鼻窦炎起着重要作用[4]。耐药的细菌可能是RCRS的原因,由于生物膜及细胞内金黄色葡萄球菌(S. aureus)、铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)的存在,RS患者预后较差[56] 。对于RCRS及鼻息肉患者,特别是伴有哮喘、阿司匹林耐受不良的患者,其复发率非常高,甚至复发时病变范围更广,原本正常的额窦有相当比例的患者出现病变[7]  ,发病机制可能是由于此类患者环氧合酶更易受阿司匹林类药物的抑制,当患者应用阿司匹林类药物后,影响了花生四烯酸的代谢,抑制前列腺素的合成,使白细胞三烯生成量增多,而引起发病。

鼻内镜手术本身对鼻腔鼻窦的生理作用还不完全清楚,手术后鼻窦的微环境变化可能改变局部的免疫防御机制,健康人的鼻窦被钩突、中鼻甲等各种结构保护,而鼻窦的引流通道会把有害物质排出体内,内窥镜手术则破坏了保护屏障,使得鼻窦内部环境完全同外界环境接触,因而可能改变了鼻窦的生理功能,干扰了鼻窦的生理功能[8]

2 临床复发因素的评估

RCRS及鼻息肉患者一般都存在着不同的诱发因素或者说危险因素,对这些患者进行手术前的系统评估很有必要,包括:过敏原检测,纤毛功能、阿司匹林耐受情况、免疫缺陷、真菌变态反应及耐药细菌的存在等[9]

过敏原检查包括皮肤点刺试验、血清特异性IgE 的检测及鼻激发试验。术前患者常规要进行皮肤点刺试验,而皮肤点刺试验结果有可疑的患者再进行血清学的检查,而鼻激发试验由于没有商品化的标准检测试剂,在我们国家临床上很难实行。如果确实患者存在明确的致敏原,可以考虑进行免疫治疗,减少患者复发的机会。

任何纤毛传输功能受累都可能导致鼻窦炎的复发,糖精试验可以用来检测患者是否存在黏液纤毛清除功能的异常,对于纤毛不动综合征(syndromes of primary cillary dyskinesia)的评估非常有用。国外一些医院将其作为常规的检测方法,而国内很少医院对于手术患者进行黏液纤毛功能的评估。

通过病史、各种激发试验来判断阿司匹林耐受不良三联征患者。其中激发试验包括口服激发、鼻激发、支气管吸入激发以及静脉注射激发试验等。

3 治疗方法

3.1 鼻腔局部治疗。鼻内镜手术后进行局部治疗,可以避免全身用药的的不良反应,由于患者已经进行了鼻窦开放手术,局部用药能够更容易进入窦腔和窦口内,最常用的方法是鼻腔鼻窦冲洗。也有学者使用雾化装置,但大部分雾化设备是设计用来将药物输送到下呼吸道的,而要使药物颗粒滞留在鼻腔、鼻窦内,颗粒大小应该在5~10 μm之间。

盐水是最常用,也是最有效、最安全的冲洗液[210],理论上用盐水冲洗可以改善黏液纤毛的摆动、湿化黏膜、冲洗去除有害物质。关于盐的浓度并没有定论,但高渗盐水会引起患者鼻腔刺激感[2]。有患者在家中使用煮沸的自来水进行冲洗会出现头疼的感觉,而改用生理盐水冲洗后这种感觉消失,可能是自来水有漂白粉等成分的刺激。目前市面上销售不同冲洗装置,无论最简单的冲洗带还是设计精美的冲洗套装,关键是冲洗装置要使用方便,有一定压力,能将黏稠的分泌物和痂皮冲洗掉,不推荐患者自己用手掌捧水向鼻腔内吸入。

3.2 激素的使用。激素的使用对于RCRS术后患者是非常重要的。激素又分局部鼻用激素和全身使用激素,局部激素可以减少患者的炎症,减少金黄色葡萄球菌的复发。大量随机对照研究提示鼻用激素能够缩小鼻息肉、减轻患者症状和体征,很少出现垂体、肾上腺素轴的影响[2]。目前使用的鼻用激素的主要机制是阻止转录因子同细胞核内的激素反应元件结合,从而调控大量细胞因子、趋化因子的基因合成,同时还可以影响到蛋白合成的翻译机制,降低炎症细胞的聚集、活化,对无论有无鼻息肉的RS患者都有效。很重要一点,鼻用激素并不抑制上皮细胞合成初始免疫中起重要作用的基因,相反激素还可以增加免疫相关基因的合成,提高TLR在上皮的表达,增加合成凝集素和补体。由于鼻用激素不能有效到达中鼻道及额隐窝区域,为了增加其在鼻窦内的滞留时间,有学者通过放置于上颌窦内的导管直接灌入激素,但该方法过于繁琐,并且对患者有创伤性,临床上不太实用[11]。有学者使用丙酸氟替卡松进行鼻腔鼻窦内的滴注,滴注时患者采用头低位,可以增加药物在额隐窝和中鼻道内的滞留时间[12]。也有学者采用鼻用激素进行鼻腔鼻窦的盥洗,有一定临床效果,但这中方法改变了鼻用激素的用药方法,因而在使用时一定要选择生物利用度低、剂量也要低的激素[13]

口服激素对于复发的鼻窦炎鼻息肉患者,特别是有哮喘、变应性鼻炎、阿司匹林耐受不良三联征及变应性真菌性鼻窦炎的患者是非常重要的,临床上常用的口服激素是强的松,一般可按0.5~1 mg/Kg的量给患者口服,可持续口服1个月以上[14] 。大部分学者采用阶梯减量的用药方法,但有学者认为50 mg强的松是成年人的最大安全剂量,口服14天无需减量可直接停药,不会对肾上腺功能早晨抑制[1516]

除了强的松,甲基强地松龙近年来也被有些学者使用,由于甲基强地松龙无氟、肌毒性少、激素受体亲和力强、抗炎作用强、水钠潴留作用弱、对下丘脑垂体肾上腺素轴的抑制性较小、不易蓄积、起效迅速、极易由消化道吸收、以活性形式存在而无需经肝脏转化即发挥其药理作等优点,所以在治疗上比强的松更有优势。甲基强地松龙的等效剂量4 mg相当于强的松的5 mg,每天1次,晨起顿服,可参考剂量0.3~1 mg/kg/天,短程治疗可以用到10天以内,直接停药,无需减量,超过10天可逐渐减量。Van Zele等[17]在研究中使用甲基强的松龙同安慰剂作对比治疗鼻窦炎鼻息肉,口服甲基强的松龙20天,剂量从32~8 mg逐渐减量,鼻息肉的大小明显缩小,并且鼻腔分泌物中ECP、IL-5及IgE明显降低,这是一个随机、双盲、安慰剂对照的临床研究。在临床上我院常规对伴有哮喘、变应性鼻炎、阿司匹林耐受不良三联征及变应性真菌性鼻窦炎的患者术后口服甲泼尼龙治疗1~2周,疗效显著效果(图1)。

    局部应用激素副作用较少,即使是儿童也无需进行肾上腺功能监测[18],但长期使用可出现鼻内干燥、鼻出血,偶见鼻中隔穿孔的报道。长期口服激素药则副作用较大,如肥胖、高血压、消化道溃疡、肾上腺功能的抑制、骨质疏松、儿童生长发育受影响,Rajasekaran[19]发现长期使用激素超过3个月的鼻窦炎鼻息肉患者更容易患骨质疏松。所以长期服用激素相对副作用较多应该引起我们的重视。对于需要长期使用口服激素的患者应权衡使用剂量,采用隔日疗法(alternate-day therapy,ADT)也是减少药物不良反应的一种方法(隔日疗法是一种服用皮质类固醇的方法,即指在隔日早晨一次性给予2天的皮质类固醇总量。采用这种治疗方法旨在为需要长期服药的患者提供皮质激素的治疗作用,同时减少某些不良反应。)。没有证据支持注射缓释型针剂及鼻内注射激素(鼻息肉或下鼻甲), 前者可引起注射部位脂肪坏死,后者有引起视力丧失的危险[20]

3.3 抗真菌药物治疗。真菌感染被认为无论RS还是变应性真菌性鼻窦炎的病因。有研究结果显示临床上对于局部或全身使用抗真菌药物治疗RS是有效的[21],但是随机双盲安慰剂对照的研究却发现疗效有争议的[22]。所以抗真菌药物治疗对RS、鼻息肉患者的作用还有待进一步研究明确。

真菌是变应性真菌性鼻窦炎患者发病的一个主要环节。Seiberling和Wormald[23]对难治的变应性真菌性鼻窦炎患者使用100 mg伊曲康唑,每日2次,结果显示这些手术治疗和其他保守治疗效果不佳的患者经过抗真菌治疗后,再次复发的时间明显延长,对激素的依赖也降低,甚至能够停用激素。但大部分学者认为接触真菌只是发病的一个环节,而患者还存在IgE介导的变态反应、局部免疫环境的失衡等因素起作用。抗真菌治疗效果差、增加治疗费用、疗程不确定,并且存在长期治疗对肝脏功能的影响[14]。.

既然变应性真菌性鼻窦炎是一种变应性疾病,有学者尝试对其进行免疫治疗。Mabry等前瞻性的治疗了23例患者,结果显示患者局部及全身激素用量减少,鼻息肉复发明显降低,虽然实验不是随机双盲安慰剂对照研究,在进行真菌免疫治疗同时还用了其他变应原疫苗,所有患者也都曾经进行鼻腔盥洗及局部激素治疗,但结果还是令人兴奋的[1424]。免疫治疗一定要在手术清理窦腔内的真菌病灶后再进行,否则可能会加重病情[25]

在进行真菌免疫治疗适应注意一些问题,要使用标准化的提纯物而不能使用粗提蛋白,但标准化的真菌提取物有难度,容易引起副反应,真菌种类太多缺乏对不同真菌暴露的了解,大部分国家并不推荐变应性真菌性鼻窦炎的免疫治疗 [26]。我国关于真菌的免疫治疗文献不多。由于变应性真菌性鼻窦炎的治疗非常棘手,有很多欧美学者建议对这种患者可常规进行改良Lotherop额窦手术以防止复发。真菌的免疫治疗虽然存在种种问题,但毕竟给我们提供了一种治疗方法,在严格掌握适应证的情况下,我们国家的学者似乎也可尝试。我们也曾对1例变应性真菌性鼻窦炎患者进行了免疫治疗,治疗后患者的局部息肉明显缩小,而激素的用量也减少了。但因为病例少,所以经验不多。

3.4 抗生素。抗生素的应用在急性鼻窦炎的作用是很明确的,但CRS的核心环节是慢性炎症,所以抗生素在CRS的作用还存在争议。由于大环内酯类抗生素不仅有一般抗生素的杀菌作用,还有着独特的抗炎作用,大量体内及体外实验显示十四元环及十五元环的大环内酯类抗生素(包括克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素及红霉素)能偶抑制中性粒细胞的迁移、聚集,促进其凋亡,抑制各种细胞因子、转录因子NFκB、转化生长因子β、GMCSF、抑制生物膜的合成、抑制黏膜分泌,但药物至少使用3个月以上才会有一定的临床疗效[27],虽然有文献报道在用药前、后进行的鼻窦细菌培养并未发现耐药菌株的出现,但是毕竟长期使用低剂量的抗生素存在着细菌耐药的危险[27]

3.5 阿司匹林脱敏治疗。对阿司匹林耐受不良三联征的患者进行阿司匹林脱敏治疗可以减轻气道炎症,减少鼻息肉的形成和降低气道反应性,控制患者的哮喘症状和鼻部病变,对于那些需大剂量糖皮质激素来控制哮喘症状,或常规治疗难以改善鼻部炎症和鼻息肉病变,或因其他疾病而需服用阿司匹林的患者,脱敏治疗就显得尤为重要[9]。但脱敏治疗需要患者住院至少2天,进行密切观察以防止出现严重的过敏性休克反应,而且需要患者长期治疗,对耳鼻咽喉科医师来说很难做到。我们看到的关于阿司匹林脱敏的文献大部分都是国外的资料,而国内的文献也仅是翻译国外的经验,笔者曾经到澳大利亚的Adelaide学习,也曾参观Royal Adelaide医院的临床免疫和变态反应科,William Smith教授对很多患者进行阿司匹林脱敏治疗,疗效确切,也许将来我们耳鼻咽喉科医师联合呼吸科及变态反应科医师,对于顽固的伴有阿司匹林耐受不良三联征的患者,可以尝试进行阿司匹林脱敏治疗。

3.6 其他治疗方法

对于有些患者还可以采用白三烯受体拮抗剂、IgE抗体治疗等,如果患者鼻窦确实存在残余气房影响了鼻窦引流,或者窦内病变较重靠自身引流困难,必要时可考虑再次手术[2]

总之对于鼻内镜手术后RCRS的发病机制不清,治疗棘手,如果没有阻塞性病变导致引流障碍,就不能认为手术失败,即使再次手术也还容易复发,不能完全依赖二次手术,而对患者应该进行综合治疗,包括鼻部的冲洗、激素的局部和口服治疗及抗生素的使用,对于有些患者可以考虑抗真菌及阿司匹林脱敏治疗等方法进行干预。

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发表于:2016-04-17 10:17

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