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杨波 三甲
杨波 副主任药师
平津医院 药材科

连续性肾替代治疗中抗感染药物的影响因素及剂量选择

杨波1 朱立勤2 吴志恒1 朱铁梁1*1武警医学院附属医院药剂科 天津 300162;2天津第一中心医院 天津 300192)

摘要  连续性肾替代治疗作为一种新技术,在重症急性肾功能衰竭、全身炎症反应综合征、急性呼吸窘迫综合征、多脏器功能障碍综合征和急性坏死性胰腺炎等危重病的救治中已经和正在发挥其独特的优势,是抢救危重病患者的重要措施之一。然而接受CRRT治疗的病人药物清除率变异极大,许多抗生素不能达到有效的血药浓度或不能维持有效的时问,就不能产生疗效,反而容易诱导耐药菌株的产生。CRRT时影响抗生素的因素包括:机械因素、蛋白结合率、代谢途径、分子质量、表观分布容积、所带电荷等。CRRT时使用抗生素,应注意剂量的调整,以达到满意的治疗效果。平津医院药材科杨波

关键词 CRRT 抗生素

Dosing and influencing factors for antibiotics in CRRT

YANG Bo1,ZHU Li-qin2,WU Zhi-heng1,ZHU Tie-liang1*(1 Department of  Pharmacy, The Affiliated Hospital of Medical College of Chinese People's Armed Police Forces, Tianjin 300162, PR China 2 The Frist Central Hospital of Tianjin,Tianjin 300192,PR China)

 

ABSTRACT Continuous renal replacement therapy (CRRT) is now commonly used as a means of support for critically ill patients with ARF, SIRS, ARDS, MODS and ANP. CRRT is one of the important measures to save critically ill patients. However, the drug clearance rate of the patients receiving CRRT varied significantly and many antibiotics can not reach an effective plasma concentration, or can not maintain an effective time. We can not have a curative effect, but easily induced by the emergence of drug-resistant strains. Many factors may strongly impact on antimicrobial pharmacokinetics in critically ill patients receiving CRRT, cuch as mechanical factors, PB, metabolic pathways, molecular weight, Vd, electric charge and so on. The antibiotic dose adjustment should be noted that in order to achieve satisfactory therapeutic effects in critically ill patients receiving CRRT

KEY WORDS CRRT;antibiotics

 

血液净化技术最初主要用于治疗急、慢性肾功能衰竭,经过多年的发展已扩展为多种技术,应用也涉及到更多领域。1977年,Kramer等[1]首先将连续性动静脉血液滤过(CAVH) 应用于临床后,已发展形成了连续性肾替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)的一系列血液净化技术,连续静-静脉血液滤过(CVVH)、连续静-静脉血液透析(CVVHD)和连续静-静脉血液滤过透析(CVVHDF)是最常用的CRRT技术[2]。CRRT是近年来危重医学治疗中最重要的进展之一, 已广泛应用于急性肾功能衰竭(ARF) 以及其他非肾脏危重疾病,如脓毒血症(Sepsis)、多脏器功能不全(MODS)、急性呼吸窘迫症(ARDS)、急性坏死性胰腺炎(ANP)等。由于这些病人疾病本身常处于急性期及危重状态,加上血滤对机体代谢产生不同程度的影响,很容易造成抗生素使用不当,故与血液滤过有关的抗生素使用问题应引起临床医生的重视[3]

1  连续性肾替代治疗及治疗中抗生素的使用

由于CRRT技术采用持续的操作方法加大体外循环中的血流量,使用高通量性、生物相容性好的滤器,配备大量的置换液,设置精确的液体平衡系统,从而具备了一系列优点。CRRT发展至今主要的进步包括从A-V途径到V-V途径,用血泵驱动血液,采用中心静脉留置导管,从而可以应用于心功能不稳定的患者,能够较长时间保留导管,保证充足的血流量(Qb> 300ml/min);CRRT血流动力学稳定主要技术支持是内环境缓慢与平稳的变化,生命的理化参数变化没有大幅度超出生理范围;CRRT连续进行弥补了单位时间内溶质清除率低的缺憾,通过延长治疗时问、增加交换剂量以及附加吸附装置可以达到高效血液净化;最重要的进展是对CRRT理论认识的升华与更新[4]

对CRRT理论认识的拓展表现4个方面[5]:①清除:从人们熟知的清除代谢毒素,进而发现还可以排除细胞因子、炎症介质、氧自由基、趋化因子、补体活化成分、血小板活化因子、白三烯、选择素、二十烷类等,其最大的优势是无选择性的清除不可知或不认识的物质;②平衡:从纠正酸碱、水电失衡,到发现可以平衡机体免疫、内分泌、代谢、凝血与纤溶等系统的紊乱;③保护:一个重要发现是CRRT能够修复内皮细胞,保护心、肾、肝、肺、神经、胃肠、血液、骨髓、脑等器官系统。④营养:按需要提供营养补充等,为重症患者的救治提供了非常重要的、赖以生存的内稳态平衡,创造了良好的营养支持条件。

许多伴有急性肾衰的重症感染病人,往往需要1种以上的抗生素治疗,接受CRRT治疗的病人药物清除率变异极大,许多抗生素不能达到有效的血药浓度,不能维持有效的时问或有效的浓度,就不能产生疗效,反而容易诱导耐药菌株的产生。抗生素治疗中最主要的问题并不是过量导致的毒性反应,而是致病病原体对治疗无效与出现耐药性。研究表明不仅严重感染、急性肾功能衰竭会明显影响抗生素的药代动力学和药效学,不同模式的CRRT、滤过膜等因素都可能对药物的药代动力学和药效学产生影响[6]。因此,临床医生必须了解CRRT时各种药物的药代动力学和药效学,若条件允许,应监测药物的血药浓度,甚至组织浓度,都将有助于正确调整药物的剂量及给药间隔,达到满意的治疗效果

2  CRRT时影响抗生素的因素

2.1 CRRT机械因素

滤器膜的通透性能够影响抗生素的清除[7,8]。与高通量膜比较药物不易透过纤维素膜和铜玢膜。膜的表面积与吸附能力同样影响药物清除。膜面积大小直接影响弥散和对流对药物的清除效率,膜面积越大,清除越多。膜的吸附能力也会影响药物的清除,容易被膜吸附的物质(如:微球蛋白、肿瘤坏死因子和氨基糖苷类抗生素),CRRT时清除明显增多。不同的膜吸附能力不同,聚丙烯腈膜的吸附能力较强,尤其是对于氨基糖苷类和左氧氟沙星有很强的吸附能力。

2.2 抗生素的代谢途径

抗生素代谢途径是影响药物清除的关键[9]。通常药物的清除是肾脏清除、肾外器官清除和体外清除的总和。可以看出药物的清除受到肾脏、肾外器官和体外清除的共同影响。肾脏对药物的清除包括肾小球滤过、肾小管分泌和重吸收3个方面,若药物主要通过肾小球滤过清除,则在ARF时CRRT可能是该药物的主要清除途径。而对于主要通过肾小管分泌清除的药物,就不能只根据体外测得的肌酐清除率来调整药物剂量,CRRT对它的影响也是有限的。若药物的清除以肾外途径为主(如主要经肝脏代谢、清除),肾脏清除只占该药物总清除率的25%以下,则ARF时对药物的清除影响不大,不需调整剂量。肾功能正常并进行CRRT的病人甚至可能需要增加给药剂量,才能达到理想的药物浓度。若药物的体外清除率占总清除率的25%~30%以上时,说明体外清除对药物的清除影响较大,CRRT时必须调整药物剂量[10]

2.3 蛋白结合率

蛋白结合率也可以影响CRRT对药物的清除。药物在体内的存在形式主要包括游离状态和与蛋白结合状态,通常只有游离状态药物有药学活性、参与药物代谢和分泌,并可能被CRRT清除。药物与蛋白结合后分子质量明显变大,不易通过滤过膜,因此,药物的蛋白结合率越高,越不易被CRRT清除。大多数抗生素有比较高的蛋白结合率(蛋白结合率>80%) [11]。有研究发现同一种药物在健康志愿者、慢性肾功能不全和危重症病人体内的蛋白结合率明显不同。另外,血pH、高胆红素血症、游离脂肪酸浓度、药物与蛋白之间竞争性结合等因素均可影响药物与蛋白的结合。

2.4 分子质量

药物分子质量大小对药物清除的影响主要与药物的清除方式有关[12]。分子质量大小主要影响弥散对药物的清除,对流对药物的清除与超滤率成正相关。当溶质以弥散方式清除时,分子质量<5ku的药物能透过滤过膜,分子质量越小清除率越高。分子质量<0.5ku的药物很容易被清除。CRRT时溶质清除以对流为主,药物的清除与超滤率成正相关,与分子质量大小关系较小。由于临床使用的药物分子质量大多在0.5-1.5ku,故CRRT时药物分子质量大小对药物清除的影响较小。分子质量大小对药物清除的影响还受到滤过膜孔径的大小的影响。目前临床使用较多的高通量膜可以通过分子质量较大的药物(如万古霉素分子质量14.48u),只有铜玢膜和纤维素膜的膜孔径较小,不易通过大分子物质[13]

2.5 表观分布容积

表观分布容积(Vd)明显影响CRRT对药物的清除[14]。Vd(L/kg)=药物剂量(mg/kg)/药物血浆浓度(mg/L),若药物都分布在机体含水组织中,则Vd接近0.7L/kg[15]。Vd越小,药物的组织亲合力差,血药浓度越高,CRRT越容易清除,CRRT时需要调整药物剂量;反之,Vd越大,药物的组织亲和力越高,血药浓度相对越低,被CRRT清除的越有限。另外,病人的疾病状态会影响药物的Vd,如严重创伤病人头孢他啶、氨基糖苷类药物的Vd均明显增加。

2.6 抗生素所带电荷

CRRT对抗生素的清除还与药物所带电荷有关[16]。目前临床所用透析器或血液滤器的血液侧吸附白蛋白等带负电荷的物质,可以明显延缓带正电荷物质的跨膜运动。因此带负电荷的药物容易被清除,而带正电荷的药物则较难清除。如庆大霉素,蛋白结合率低,Vd小,分子质量小,CRRT时似乎容易被清除,但结果恰恰相反,其主要原因可能与庆大霉素带电荷为正电荷有关⋯。

3  CRRT时抗生素剂量的调整

3.1 负荷剂量不需调整

药物的负荷剂量主要取决于药物的Vd,与肾脏清除能力、CRRT模式等关系不大[17]。Vd是指体内药物总量待平衡后,按测得的血浆药物浓度计算时所需的体液总容积(即理论上药物均匀分布所占有的体液容积)。因此,在CRRT时,药物负荷剂量无需调整。然而,药物的Vd受全身体液量、组织灌注,蛋白结合,脂溶性, pH值等因素的影响而有所增加,这里推荐重症患者有必要增大初始负荷剂量[18]

3.2维持剂量的调整

抗生素的维持剂量由其清除率决定,包括非CRRT清除(残余肾功能清除加上非肾脏清除)和CRRT清除。在肾功能障碍病人中,非肾脏清除可能增加。CRRT时药物剂量调整的最终目的是达到有效的血液和组织浓度,并尽可能的减少药物的毒副反应。因此,CRRT时根据抗生素的PK/PD来调整药物剂量是十分重要的。我们也总结了部分抗生素的药代动力学和药效学参数(见表1)[19]。近年来随着细菌耐药性增加,最小抑菌浓度(MIC)水平不断提高,所以时间依赖性抗生素应增加给药剂量、缩短给药间隔或延长输注时间来保证T>MIC的时间在40%~60%以上(如青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、碳氢酶烯类、克林霉素、利奈唑胺、糖肽类),而浓度依赖性药物则应增加单次给药剂量,使得药物有较高的峰浓度 (如氨基糖甙类、副喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑)。在肾功能不全的病人中,万古霉素的半衰期显著增加。万古霉素是一种中等分子量的抗生素,CVVH,CVVHD,CVVHDF均能有效的清除万古霉素。因为半衰期延长,达到稳态浓度的时间也相应延长。[20,21]Wallis等研究发现,虽然CVVHDF对环丙沙星清除少,影响不大,但若感染细菌的耐药性增加,MIC升高至1~4ng/L,为确保达到24h曲线下面积(AUC)/MIC>125,推荐CRRT时环丙沙星的剂量应从400mg/d,增加至每12h 300mg或每8h 200mg。有研究发现,CVVH时哌拉西林/他唑巴坦剂量为每6~8h 4.5g,当MIC≤32mg/L时,无论病人基础肾功能如何,T>MIC的时问均可达100%;若MIC增加至64 mg/L,内生肌酐清除率(CCr)<10 mL/min时体内药物浓度超过最低抑菌浓度时间(T>MIC)的时间仍可达到100%,但CCr>50 mL/min时,T>MIC的时间却只有16.6%。所以,MIC明显增加时哌拉西林/他唑巴坦的剂量也应增加,以确保T>MIC的时间>40%~60%。

表1 CRRT时部分抗生素的药代和药效学参数

药物

蛋白结合率,%

主要代谢途径

表观分布容积,L/kg

半衰期,h

时间或浓度依赖性

目标浓度,mg/L

阿昔洛韦

15

0.6

2-4

时间依赖

不清楚

氨苄西林

28

0.29

1.2

时间依赖

8

氨曲南

56

0.2

1.7-2.9

时间依赖

8

头孢吡肟

16

0.25

2.1

时间依赖

8

头孢噻肟

27-38

0.15-0.55

1

时间依赖

8

头孢他啶

21

0.23

1.6

时间依赖

8

头孢曲松钠

90

0.15

8

时间依赖

8

西司他丁

40

0.20

1

不清楚

 

环丙沙星

40

1.8

4.1

浓度依赖

1

克拉维

30

0.3

1

不清楚

 

克林霉素

60-95

0.6-1.2

3

时间依赖

2

多粘菌素

55

0.34

2

浓度依赖

4

达托霉素

92

0.13

8

浓度依赖

4

氟康唑

12

0.65

30

时间依赖

8-16

亚胺培南

20

0.23

1

时间依赖

4

伊曲康唑

99

10

21

时间依赖

0.125-0.25

左氧氟沙星

24-38

1.09

7-8

浓度依赖

2

利奈唑胺

31

0.6

4.8-5.4

时间依赖

4

美罗培南

2

0.25

1

时间依赖

4

莫西沙星

50

1.7-2.7

12

浓度依赖

2

哌拉西林

16

0.18

1

时间依赖

16

他唑巴坦

20-23

0.18-0.33

1

不清楚

4

替卡西林

45-65

0.17

1.2

时间依赖

16

舒巴坦

38

0.25-05

1

时间依赖

1-4

万古霉素

55

0.7

6

时间依赖

10

伏立康唑

58

4.6

12

时间依赖

0.5

 

对于主要通过肾外器官清除的药物,基础肾功能不影响药物清除,不需调整剂量。如喹诺酮类抗生素,Fuhrmann等22的研究发现CRRT时,无论病人基础肾功能情况如何,莫西沙星给药剂量为400mg/d,不需调整。对于主要通过肾脏代谢的药物,CRRT时须考虑残存肾功能对药物清除的影响。若病人存在部分肾功能或未出现肾功能不全时,CRRT须根据肾功能来调整药物剂量,甚至增加给药剂量。研究发现ARF病人(CCr<10 mL/min)CVVH时哌拉西林他唑巴坦不需减量,CCr>50 mL/min时:哌拉西林/他唑巴坦的剂量应增加至每4h 4.5g才能保证T>MIC的时间。在Gary的研究中发现,超滤率为3L/min,病人CCr0~5mL/min时,要维持头孢他啶T>MIC超过90%,给药剂量为每12h 500mg,而当CCr增加至10~20 mL/min时,头孢他啶的给药剂量则需增加至每12h 750mg,方可维持T>MIC的时间。

3.3给药方案

通过监测血药浓度,最好是组织浓度,指导药物剂量调整,是最合理化的给药方案。DelDot等23研究ARF病人CRRT时使用万古霉素,发现CVVHDF时万古霉素tl2明显延长,其剂量为每12h 750mg时,CVVHDF的清除率仅76%,有蓄积,故推荐CVVHDF时万古霉素的使用剂量为每12h 500mg。但笔者在临床工作中发现,病人之间存在明显的个体差异,部分病人每12h使用500mg即达到期望的峰、谷血药浓度,而部分病人的给药剂量可能要到每12h 1000mg,甚至更大剂量才可能达到期望的峰、谷浓度。再者,临床上通常仅能监测血药浓度,而药物的组织浓度往往无法监测。因此,血药浓度、尤其是药物组织浓度的监测是十分关键的,是调节药物剂量的金标准。但目前临床上可常规监测药物浓度的药物种类并不多,更鲜有组织浓度的监测,这是今后努力的方向。

表2 CRRT时部分抗生素的推荐剂量

药物

剂量(由血液滤过方式决定)

CVVH

CVVHD或CVVHDF

两性霉素B

 

 

    脱氧胆酸

0.4-1.0mg/kg,q24h

0.4-1.0mg/kg,q24h

    脂质复合体

3-5mg/kg,q24h

3-5mg/kg,q24h

    脂质体

3-5mg/kg,q24h

3-5mg/kg,q24h

阿昔洛韦

5-5.7mg/kg,q24h

5-7.5mg/kg,q24h

氨苄西林

3g,q12h

3g,q8h

氨曲南

1-2g,q12h

2g,q12h

头孢唑林

1-2g,q12h

2g,q12h

头孢吡肟

1-2g,q12h

2g,q12h

头孢噻肟

1-2g,q12h

2g,q12h

头孢他啶

1-2g,q12h

2g,q12h

头孢曲松钠

2g,q12-24h

2g,q12-24h

克林霉素

600-900mg,q8h

600-900mg,q8h

环丙沙星

200mg,q12h

200-400mg,q12h

多粘菌素

2.5mg/kg,q48h

2.5mg/kg,q48h

达托霉素

4或6mg/kg,q48h

4或6mg/kg,q48h

氟康唑

200-400mg,q24h

400-800mg,q24h

亚胺培南-西司他丁

250mg,q6h或500mg,q8h

250mg,q6h;500mg,q8h或500mg,q6h

左氧氟沙星

250mg,q24h

250mg,q24h

利奈唑胺

600mg,q12h

600mg,q12h

美罗培南

1g,q12h

1g,q12h

莫西沙星

400mg,q24h

400mg,q24h

苯唑西林

2g,q4-6h

2g,q4-6h

哌拉西林

2.25g,q6h

2.25-3.375g,q6h

替卡西林

2g,q6-8h

3.1g,q6h

万古霉素

1g,q48h

1g,q24h

伏立康唑

4mg/kg po q12h

4mg/kg po q12h

 

我们列举了CRRT时部分抗生素的推荐剂量(见表2)[19]。通常,在CRRT时,推荐的抗生素浓度是与MIC范围上限相关的,在达到最小毒性的同时保持必要的血药浓度是合理用药的目标。总之,CRRT时影响药物清除的因素是多方面的,此时药物剂量的调整应根据药物本身的药代药效特性,并结合病人的器官功能状态、疾病、CRRT的影响因素等多方面因素综合判断。最合理的给药方案仍应建立在药物浓度的监测基础上。若无法监测药物浓度,也可依据现有临床资料的推荐剂量来给药。

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