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杨步流 三甲
杨步流 副主任医师
连云港市第二人民医院 中医科

“标”“本”兼治,阻抑糖尿病肾病进程

”“兼治,阻抑糖尿病肾病进程

  
糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)最常见和最严重的并发症之一。大约20%40%的糖尿病患者发生糖尿病肾病,它是终末期肾病(ESRD)的主要原因,也是导致糖尿病患者病死率及病残率升高的主要原因之一。临床上糖尿病肾病一旦出现持续性蛋白尿,其肾功能将进行性下降,约25%的患者在6年内、50%的患者在10年内、75%患者在15年内发展为终末期肾功能衰竭,从出现蛋白尿到死于尿毒症平均病程为10年。多年来众多临床研究苦苦探索各种治疗手段来阻抑糖尿病肾病发展,但是收获甚微。近年来,复方α-酮酸(开同)营养治疗通过独特的机制有效降低蛋白尿,”“兼治,在延缓糖尿病肾病进展方面疗效显著,因而备受关注并被寄予厚望。连云港市第二人民医院中医科杨步流

DN临床形势严峻

在我国,DN是继发性肾小球疾病的常见病因,随着人们生活水平的提高及老龄化社会的到来,DM发病率快速增长,我国DM患者预计2015年将达到8000万人,可以预见DN将会迅速增加,DN导致ESRD的比率会越来越高。研究调查结果显示在我国DM人群中25.7%出现白蛋白尿,在糖尿病前期人群中有12%发生微量白蛋白尿,9%DM患者发生肾功能不全,约8%糖尿病前期患者发生肾功能不全,即高血糖人群中约16%出现肾功能中度下降。在1型和2DM患者中,DN的发生率高达25%40%。即使在接受优化血糖、血压、血脂控制的糖尿病肾病患者,其病死率仍处在难以接受的高水平。

DN治疗的掣肘在哪里?

糖尿病肾病最早的病理生理变化是肾小球高滤过和小球肥大。持续性肾小球高滤过可引起肾小球系膜、基底膜和毛细血管内皮的损害;多种蛋白质(白蛋白、球蛋白和纤维蛋白)及脂质粘多糖在基底膜的沉积,促进了肾小球硬化;蛋白尿的出现进一步激活RAS系统,加剧肾内血流动力学紊乱,激活大量炎性因子,加重了肾脏损伤。持续的微量白蛋白尿(30229 mg/24h)是DM发生肾病的标志。患者基线蛋白尿水平可显著增加肾脏事件发生率,对于1型或2型糖尿病患者,微量白蛋白尿的出现不仅标志着早期肾病的存在,而且极大地增加了心血管疾病患病率及死亡危险性。相对于高血压,蛋白尿造成死亡的危险性更高。微量白蛋白尿进展到大量白蛋白尿(≥300 mg/24h)的患者,很可能数年后进展为ESRD

低蛋白饮食(LPD)可阻断蛋白尿形成过程的核心环节,避免肾小球的高灌注和高滤过,但应用LPD时,由于糖尿病患者体内胰岛素缺乏、胰岛素抵抗、肌肉蛋白合成减弱、大量蛋白尿导致蛋白丢失严重及胃肠功能障碍等原因,必会引起必需氨基酸的缺乏,很易导致机体负氮平衡和蛋白质营养不良的发生,因而进一步加剧肾功能的恶化。

有法,复方α-酮酸另辟蹊径

抑制蛋白尿的独特药理机制

复方α-酮酸是α-酮酸和必需氨基酸的复合制剂,除4α-酮酸(酮-亮氨酸、酮-异亮氨酸、酮-苯丙氨酸、酮-缬氨酸)外,还含有一种α-羟酸(羟-蛋氨酸)和5种必需氨基酸。α-酮酸不含NH2基,在体内可与NH2结合,通过相应转氨酶转化成对应的必需氨基酸,从而促进体内合成氨基酸,同时降低血尿素氮,改善氮质血症(图1)。

肾脏病变时肾小管转运功能改变,使小管重吸收功能降低,尿中支链氨基酸排泄增加,产生蛋白尿。肾病患者的蛋白质降解和支链氨基酸氧化增加,而合成降低。研究表明,支链氨基酸不引发肾脏高滤过,直接减少蛋白尿,而其他氨基酸注射后能使GFR和肾血浆流量增加。酮酸可改善肾小管转运功能,使肾小管对亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸等支链氨基酸的重吸收功能增强,从而降低尿中支链氨基酸的排泄量,减少蛋白尿,纠正蛋白质合成紊乱。在充分保证热量条件下给予复方α-酮酸+LPD,机体将会适应性地增加蛋白质合成,减少氨基酸氧化及蛋白质降解,调整蛋白质代谢,间接治疗蛋白尿。复方α-酮酸配合LPD因而具有蛋白尿治疗与保证营养状态的双重功效,通过标本兼治来阻抑糖尿病肾病的进展。

临床研究证据的强有力支持

复方α-酮酸加LPD于上世纪70年代末开始用于慢性肾病患者,30余年的临床实践证实,复方α-酮酸显著降低微量白蛋白尿向大量白蛋白尿和终末期肾病进展的速度,已逐渐成为慢性肾功能不全患者的常规治疗。


Aparicio首次发现,LPD+酮酸治疗可减少患者蛋白尿,增加血清白蛋白。6项研究的荟萃分析显示,LPD+复方α-酮酸可显著减少糖尿病肾病患者的蛋白尿。Pedrini等的荟萃分析表明,糖尿病肾病患者采用LPD+复方α-酮酸治疗可明显减少尿蛋白,延缓GFR下降速度,ESRD发病或全因死亡的危险性降低46%Teplan等的研究结果显示,治疗组(LPD 0.6 g/kg/d+培哚普利+复方α-酮酸在减少蛋白尿和延缓肾小球滤过率下降速度方面,均显著优于对照组(LPD 0.6 g/kg/d+培哚普利),提示复方α-酮酸具有独立减少蛋白尿的作用(图2)。LPD+ACEI+复方α-酮酸的三联方案减少蛋白尿的效果最显著,并可显著延缓糖尿病肾病的进展。Walser等进行的复方α-酮酸+VLPD治疗肾病综合征的研究结果显示,患者的平均24小时蛋白尿由9.3 g/d降至1.9 g/d,平均血清蛋白水平由2.5 g/dl升至3.8 g/dl,平均血清胆固醇水平由415 mg/dl降至255 mg/dl。患者的蛋白尿、低蛋白血症和高脂血症均获显著改善。另一项采用酮酸治疗肾病综合征的研究也得出同样的结果,尿蛋白排泄量从基线(5.7±2.8)g/24h降至(3.0±2.1)g/24h(P<0.001),血白蛋白 从(33.8±6.4)g/L升至(37.8±5.4)g/L(P<0.002)

有章,全面改善营养代谢

DN患者的营养不良对预后具有决定性影响。GFR<35 ml/minCKD 患者有45%~64%发生不同程度的营养不良,而ESRD患者中有9.6%死于严重营养不良。复方α-酮酸+LPD方案不存在造成营养不良的危险性。复方α-酮酸可提供足够的必需氨基酸、能量和必需营养素,弥补了单纯低蛋白治疗的局限性。Chauveau等的研究显示,复方α-酮酸+VLPD+碳酸钙治疗12个月,患者的白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白、BMI等营养指标与开放饮食阶段相比无变化,说明患者营养状态保持良好,但GFR下降速度显著减缓。

已有研究证实,复方α-酮酸+LPD对糖尿病肾病患者的多项代谢紊乱都具有显著的改善作用。复方α-酮酸主要通过多种途径增加胰岛素敏感性,改善糖代谢。复方α-酮酸可提高支链氨基酸水平约30%,降低脂肪酸作为能量来源的需求,而减少肠道脂肪重吸收,提高血浆载脂蛋白水平。此外,复方α-酮酸+LPD对于许多心血管危险因素(CRPPTHox-LDL-C等)也有改善作用。多项研究的荟萃分析发现,复方α-酮酸+LPD可使代谢性酸中毒患者的血碳酸氢盐水平升至正常范围,可调节PTH mRNA稳定性、改善代谢性酸中毒、降低血磷、升高血钙并抑制甲状旁腺分泌,从多角度干预钙磷代谢,纠正sHPT,减轻肾性骨病和多系统损害。

大量基础理论和临床试验证据表明,复方α-酮酸联合LPD具有减少蛋白尿和避免营养不良的双重功效,全面调整机体代谢,保持患者营养状态,延缓GFR的下降速度,最终达到延缓糖尿病肾病进展、改善患者预后的目的,是治疗糖尿病肾病的关键。美国和中国的糖尿病防治指南都推荐将营养治疗作为治疗糖尿病肾病的重要措施。中国《慢性肾脏病蛋白营养治疗专家共识》指出:任何中、重度慢性肾病患者都应从限制蛋白质饮食联合酮酸+氨基酸的治疗中获益。具有”“兼治特点的复方α-酮酸营养治疗已经成为延缓糖尿病肾病进展的利器。

 

真诚赞赏,手留余香
杨步流
杨步流 副主任医师
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