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杨春杰
杨春杰 主任医师
宁津县人民医院 神经内科

脑水肿的治疗

在脑卒中死亡的病人中, 有三分之一是死于逐步发展的脑水肿和由此而导致的天幕裂孔疝。脑水肿一旦形成将对脑功能产生直接影响, 故脑水肿是影响卒中的临床表现和预后的主要因素之一。自CT和核磁共振(MRI)应用于临床后,对卒中后脑水肿的发病机制获得了某些新认识。一、脑水肿的类型及发病机理宁津县人民医院神经内科杨春杰

(一)细胞毒性水肿
细胞毒性水肿是缺血性脑水肿的主要表现类型。其机制是缺血缺氧引起能量依赖离子泵衰竭。 离子运转过程发生障碍,大量钠、氯、钙离子(Ca++)进入细胞内。 同时细胞内的乳酸及氢离子亦增多,从而引起细胞内渗透压升高,导致大量的水分迅速进入细胞内形成细胞肿胀。同时从神经元中释放的钾离子(K+)使细胞外液腔中K+增多而加重肿胀。 由于水钠和能量负荷的改变,Ca++从线粒体和内浆网中释放,细胞内Ca2+浓度增加,后者激活磷脂酶A和C,使磷脂酶降解,结果引起花生四烯酸(AA)释放,直接引起细胞渗透性增加。在中毒、代谢失调时,细胞膜的类脂发生自由基反应,自由基(包括超氧离子自由基、羟自由基和有机过氧基等)增多,以致引起膜动态构型破坏,水和电解质通过膜运输的功能发生障碍,增多的自由基使细胞膜上脂质发生过氧化作用,致细胞功能受损,线粒体、溶酶体和微粒体膜及其亚细胞器均遭破坏,使脑细胞功能受损而加重脑水肿。
此型脑水肿的特点是:①脑组织中的所有细胞成分(神经元、胶质和内皮细胞)均有肿胀,以胶质细胞最明显; ②水肿液主要积聚于细胞内,细胞外间隙不扩大或容量减小;③无血管损伤, 血脑屏障相对完整;④水肿液不含蛋白质,钠和氯化物含量增加,其浓度与血浆显著不同, 具有血浆超滤液的特征;⑤单纯细胞毒性水肿CT检查无脑组织密度改变。
(二)血管源性水肿
脑缺血初期多为细胞毒性水肿:如缺血持续存在或脑受压不能解除, 病灶区的血脑屏障被破坏,毛细血管通透性增加, 使血浆成分和水分子外溢而发展为血管源性水肿,在血管源性水肿发生后,内皮细胞机能的完整性受到破坏, 血管内皮细胞膜上的致密接合处开放和内皮细胞膜上的饮液小泡(pinocytic vesicles)数量增加, 饮液小泡对水分和血浆大分子的摄取和输送加速。 另外在脑组织严重损伤后致内皮覆盖的连续性形成裂口时,就有可能加重血管源性水肿。该型脑水肿的特点是:①脑细胞内水和钠含量增加,K+和氯无变化或变化较小; ②细胞外液腔扩大,细胞外液体容量增加,主要为含血浆蛋白的液体充填; ③脑毛细血管内皮细胞受损,血脑屏障破坏时血浆中的大分子(如血浆蛋白及血浆蛋白综合物等) 的渗透性增高;④水肿以白质为主,其中星形细胞变化最明显;⑤CT表现为水肿密度增高。
(三)间质性脑水肿
间质性脑水肿系伴发于脑积水的以脑室周围内质为主的一种脑水肿类型, 又称脑积水性脑水肿。在卒中病人中,此型脑水肿多并发于蛛网膜下腔出血、 脑室周围出血或脑内出血、小脑或脑干的出血或梗塞引起的阻塞性脑积水。大脑半球的缺血或梗塞, 由于不引起脑室系统的阻塞,故不发生此型脑水肿。 由于上述原因使脑室或蛛网膜下腔脑脊液循环受阻,脑室内压力升高,脑室表面结构和通透性的改变, 部分脑脊液跨过脑室壁移向白质,结果脑室周围白质受液体静压的作用而发生萎缩,其蛋白和类脂质含量降低,往往脑室周围白质体积的减少大于容量增加,故尽管白质含水量增加, 但其容积反而减少。在脑积水的早期即可见到室管膜上皮细胞变扁,室管膜下层的脑组织稀疏, 轴索、胶质细胞和神经细胞分离,星形细胞肿胀等,随着室管膜细胞病变加剧, 水肿也日益明显。
间质性脑水肿容易经CT或MRI确定,可见脑室扩大,脑室周围呈低密度改变。间质性脑水肿的产生过程为可逆性,通过清除血肿,解除脑室系统的阻塞, 脑表面增厚组织的修复,脑室分流术等水肿多可消失。少数由于血肿的吸收、脑室受压的解除,水肿可自行缓解或消失。
(四)混合性脑水肿
1.缺血性脑水肿:少数作者将脑缺血后引起的脑水肿另分为一类缺血性脑水肿, 它实际上是一种混合性脑水肿,此型脑水肿以细胞毒性水肿开始,后期出现血管源性水肿。 在脑梗塞发生后数分钟,梗塞区内毛细血管内皮细胞与血管周围的胶质细胞即开始肿胀。由于胶质细胞和血管内皮细胞的持续肿胀,也会引起血脑屏障破坏, 毛细血管通透性增加,此时已由开始的细胞毒性水肿过度到血管源性水肿。 由于胶质细胞和神经细胞的破坏,坏死后的分解产物又引起梗塞区内渗透性增高,促使水分潴留, 因而脑水肿进一步加剧。。
2.脑出血性脑水肿:不是单一类型的,早期是细胞毒性的; 当血肿形成以后大脑半球移位时,以血管源性为主;当脑积水时又合并间质性水肿;后期由于Na+离子降低,又可引起渗压性脑水肿。
二、脑水肿的化学病理
近年来人们已意识到,在各种病理状态如外伤、缺血等情况时出现脑水肿, 不仅存在上述维持细胞内、外含水量的机制的失调,而更重要的是, 在病理状态下出现的许多致水肿因子(edemaagens)。
脑血管病有关的致水肿因子有:①前列腺素(PG2),如PGE2;②白三烯(Leakotriene),如LTB4、LTC4、LTD4、LTE4;③组胺(Histamine);⑤5- 羟色胺(5-HT);激肽类(Kinins),如缓激肽(Bradykinin);⑥P物质(Substance P), 舒血管肠肽(VIP),腺苷(Adenosine);⑦氧化剂、氧自由基;⑧血小板激活因子( Platelet-activating facton,PAF)。这些致水肿因子都有一个共同的特点,即它们可以激活酶脂酰肌醇这个第二信使系统,从而激活蛋白激酶C.Alison AC(1987)曾推测,血管内皮细胞的某些细胞蛋白如vinculin中粗纤维的某些组成被磷酸化后, 导致细胞的形状及功能改变,而使大分子化合物如蛋白从血管内溢到血管外去,而产生血管源性水肿。
三、脑水肿治疗的重要性
一)脑水肿与病情:脑水肿可引起和加重脑血管病的临床症状。脑血管病后第一天病情加重,常为脑血管本身病变所致;而10日后病情加重多为继发病变所致。从细胞毒性脑水肿过渡到血管源性脑水肿,一般需要数小时到数天。 在大面积梗塞时,CT发现水肿改变最明显是在发病后第7天,对比度增高出现于发病后10-14天,这主要决定于血脑屏障破坏的速度和新生血管形成的时间过程。脑水肿所致病情加重常在发病后第2-7天最明显,主要表现为:1、意识障碍加重;2、头痛、呕吐发生或加重;3、瘫痪加重;4、生命指征不稳;5、眼底水肿出现或明显。
二)脑水肿与脑血流:脑水肿形成后毛细血管间距增加,影响子血脑间的气血交换,乳酸堆积;血管调节功能丧失,粘度增高;脑组织水肿影响侧枝盾环,如缺血状态持续发展, 毛细血管内皮细胞肿胀加重,以致使毛细血管腔缩小,甚至闭塞。此时即使血流重建, 这些小血管仍不能流通,称为“不再流现象”,一旦构成不再流通,就会加重缺血引起坏死, 脑水肿亦随之加重,造成脑缺血加重,血流进一步减少。
三)脑水肿与预后:脑水肿若不处理将会导致脑疝,危及生命。其一般规律是;1、大脑一侧病变及水肿者,常发生病侧小脑幕切迹疝;2、弥漫性脑水肿常引起中央疝;小脑及脑干病变引起枕大孔疝。脑水肿常引起高颅压症,若不及时治疗将危急生命。
四、脑水肿的治疗 
一)高渗性脱水剂:
由静脉输入高渗性脱水剂,可提高血脑渗透压,造成血浆和脑组织之间的渗透压差, 水从脑组织移入血浆,使脑组织脱水,颅内压降低。故用于消除脑水肿。但应注意:①、高渗性脱水只能使血脑屏障完整的脑组织脱水, 而不能使病变的脑组织脱水,因其血脑屏障已破坏,不能在脑及血管之间形成渗压差。②、脑组织可用渗压适应机理, 适应血浆高渗压,故高渗性脱水,只能短期或临时性应用,或以治疗和预防脑疝,而不适于长期治疗。 一般疗程为4-10天。③、高渗性脱水剂多有不同程度的反跳现象,对老年循环功能不全者应慎用, 以免发生肺水肿及心力衰竭。常用的高渗性脱水剂有以下几种:
(1)、20%甘露醇:用药后20分钟开始有效,2—3小时脱水最强,维持6小时以上。用法有三种:①、静脉滴注:20%甘露醇250毫升静滴,半小时左右滴完;每6-8小时滴注一次。如尿量小于1500毫升时,要慎用。②、静脉推注:20%甘露醇100-125毫升,缓慢推注,每6-8小时推注一次,以后根据病情酌减。小剂量脱水剂应用有如下优点:1)用传统剂量的半量即可起到全量的利水作用,作用安全迅速;2)防止了急剧利水后引起的并发症,如脱水、水、电解质失衡;3)预防了由于甘露醇大剂量引起的肾功损害;4)反跳现象产生少或不产生。尤其适于老年患者及病情较轻者。③、颈动脉给药:有人主张用75-100毫升20%甘露醇于病灶侧颈动脉内缓慢推注, 适于重症易反复给药,而心功能差者。其优点在于:(A).药物直接进入脑循环,在局部达到最高浓度, 对脑组织脱水强;( .药量较少,对血容量及水盐代谢影响小。
(2)、25%山梨醇:作用和用药方法与甘露醇类似。
(3)、30%尿素:用药后15-30分钟起效,1-2小时最强,持续3-6小时。 其药物作用和反跳现象均比甘露醇强,但作用时间较短。用法:30%尿素,按0.5-1.5克/公斤体重的剂量,静脉滴注,每日1-2次,每分钟60-120 滴,急需时15-30分钟滴完。但应注意,若该注入皮下,可造成皮肤泡疹、肿胀、坏死;肝肾功能不全者也应慎用。
(4)、甘油:和甘露醇及尿素相比,具有副作用少、无毒性反应、很少发生反跳现象,而且有明显的营养价值,可改脑能量代谢等优点。用法有二:①、口服:50%甘油盐水,首次100毫升,以后60毫升,每日4-6次。②、静脉滴注:10%甘油溶液500毫升,每日一次,每次3-4小时以上滴完。
二)利尿剂:
速尿等强利尿剂可抑制钠离子进入正常和损伤的脑皮层与脑脊液, 降低脑脊液的形成速度,减轻脑水肿。并且通过利尿提高了血尿蛋白浓度,使血尿渗透压升高, 起到了渗透性脱水的作用。
(1)、速尿:和甘露醇相比具有以下优点:①.速尿不引起颅压升高,而且最大降颅压程度较甘露醇明显,而甘露醇在利尿初期颅压先升高,再下降,这对已有颅压增高者不利。②.甘露醇对血钾、钠影响较大,而速尿对血钾影响不大。③.甘露醇对血清渗透压有影响,而利尿剂速尿对血清渗透压影响不大。故有人认为速尿为理想的脱水利尿剂。对已有颅压增高,血脑屏障已有损害, 有心肺疾患者及电解质紊乱的病人尤为适用。用法:①、静脉滴注:速尿120-125毫克加入林格氏液500毫升中静脉滴注, 一小时以上滴完,每日一次。适于抢救高颅压危象。②、静脉缓慢推注:20-60毫克速尿,加入50%葡萄糖40-60 毫升中,缓慢推注,每6小时一次。注意补钾。
(2)、利尿酸:作用迅速,用药后15分钟显效,2小时作用最强,可维持6-8小时。
用法:利尿酸钠25-50毫克,用5-10%葡萄糖盐水稀释后静脉注射或静脉滴注。每日1-2次。
(3)、布美他尼:胃肠道吸收完全、生物利用度高,静脉注射后5分钟显效, 其利尿效果较速尿强40倍,持续时间与速尿相同(2-3小时)。用法:①、口服:布美他尼1毫克,每日二次;②、静脉注射:0.5毫克静脉注射。
(4)、吡咯他尼(Piretanide):其强度介于布美他尼和速尿之间。用法:口服,通常每次6毫克,间隔4小时之可根据疗效增加3-6毫克,以达到理想效果,禁用于对本药过敏者。
(5)、混合给药:也有人认为:用双氢克尿塞:安体舒通:氨苯碟定=1:1:1.5 的混合药物鼻饲,即可以收到强的利尿效果,又不会影响钠钾代谢。
三)、肾上腺皮质激素
(1)、作用机理:①、既可稳定细胞膜,又可通过抗5-羟色胺作用而稳定毛细血管通透性,以利于减轻和预防脑水肿的进程;②、既可恢复损害脑组织的血流自动调节,减轻毛细血管外漏, 又可减少脑脊液的生成,而促进脑水肿的消散;③、有助于重建细胞内外液钠、钾离子的正常分布, 可改善脑水肿区域的脑血流有助于神功能的恢复;④、增加肾血流量,从而增加了肾小球源过率, 有利于脱水利尿;⑤、抑制垂体后叶分泌抗利尿激素;⑥、可提高机体的应激能力。
(2)、作用特点:①、作用温和而持久;②、无反跳现象;③、不宜单独使用,多和速尿及甘露醇合用。由于在较重病 并不能代替甘露醇,对血肿的占位和压迫不能发挥作用; 而且有诱发消化道出血和加重感染之患,适于重型患者和高渗性脱水剂合用抢救脑疝,及全身机能低下和有休克时,对较轻者,不主张列为常规用药。
(3)、常用药物有二:
①、地塞米松:每次10-20毫克,静脉注射,或稀释后静脉滴注,每日2次; 或加在甘露醇中静脉滴注,或给甘露醇三小时后,给地塞米松,可延长脱水时间。有高颅压危象时,可大量使用, 每日可达96毫克之多。原则为早期大量给药,短期减量停药。
②、氢比考地松:每日200-500毫克加入高渗液内,静脉滴注。
③、皮质激素—利尿合剂:有利尿、脱水、止痉、降压等协同作用。配方如下:地塞米板10-20毫克、20%甘露醇250毫克、25%硫酸镁20毫升、10%氯化钙5-10毫升、氨茶碱0.5克、维生素C 1.0-2.0克、普鲁卡因250-500毫克,静脉滴注,每日2次。
四)醋氮酰胺与强心甙:
(1)、醋氮酰胺(Diamox):是一种碳酸酐酶抑制剂,通过抑制肾小管碳酸酐酶而利尿,很少单独使用,需和其它利尿药合用。
(2)、强心甙类:如洋地黄、狄戈辛等和醋氮酰胺( Diamox) 均可使脑室脉络丛脑脊液形成减少50-78%。成人剂量:首次0.5mg,以后0.25-0.125毫克,每8小时 一次,可治疗间质性脑水肿。
五)其它治疗
1、抗氧化剂:(1)、机理:脑水肿时,人体内自由基增多,使细胞膜和亚细胞膜上磷脂氧化,脑细胞功能瓦解,加重了脑水肿。巴比妥类等抗氧化剂可抑制细胞膜上游离细脂肪酸的形成,减少氧化作用, 还可降低脑代谢和能量需要,减少病侧大脑钠水含量,并能抑制糖的无氧代谢等。这些均利于降低颅内压,保护脑功能。(2)、药物主要有二:①、戊巴比妥:剂量目前不统一,首量给3-5毫克/公斤,76%病人对降颅内压有效。也有人用7或15-20毫克/公斤剂量静脉给药者,给药的速度与剂量宜维持在颅内压与平均动脉压差在60-70毫米汞柱为宜。②、硫喷妥钠:有降低颅压和抗惊厥作用,肌注每次0.5或5%硫喷妥钠2-3毫升静脉缓注。 用药时,注意呼吸状况。
2、过度换气:过度换气为抢救高颅压的措施之一,使动脉二氧化碳分压控制在25-35毫米汞柱之间,可使脑动脉收缩,脑血流量减少,纠正酸中毒有利于降低颅内压。脑出血病人也往往有自发性过度换气, 有利于降低颅压。
五、注意事项:
一)、药物的选择:
1.根据病情:对神志清晰、无头痛、恶心、呕吐症状,局灶症状、体征较轻,梗塞范围小, 即CT扫描为腔梗或小量脑出血,无水肿现象,不必使用脱水剂、严密观察。对有意识障碍、血压升高、脉搏迟缓、结膜水肿、眼球张力增高而外突、 头皮静脉郁滞,或轻症患者病情加重者,宜尽早治疗,不能以视乳头水肿作为唯一指标。有高颅压危象、脑疝前驱征象者,可用大剂量速尿和地塞米松, 必要时加甘露醇静脉注射,或颈动脉给药。
2.注意伴随病:心肺功能良好者,可选用甘露醇、甘油等。高渗性脱水剂, 重症者可短程联合应用大剂量甘露醇(速尿)和地塞米松,3-5日脑水肿缓解时可减量或停用高渗脱水药物, 继续用利尿剂或地塞米松维持,不宜过早停药,也不宜长期应用高渗脱水剂。对老年人或心肺功能不全者,应首选速尿和地塞米松联合, 也可短期应用甘露醇和甘油等高渗脱水剂。
3.注意水肿的类型:抓住病情转化时的主要矛盾变化选择措施。当细胞毒性脑水肿时, 在脱水和地塞米松应用同时,宜大量应用促细胞代谢药物;当间质性脑水肿时,可配用醋氮酰胺、狄戈辛、 激素等抑制脑脊液形成的药物,必要时行脑室引流术。血管源性脑水肿和渗压性脑水肿则以高渗脱水剂为主。
4.注意脱水剂的副作用:防止水电解质失调,应适当限制入液量,一般液体总入量在1600-2200毫升左右;根据尿量及恶心呕叶、出汗等情况适当调整。并注意补钾,每日3-6克左右。防止用量过大引起的肾功能损害、惊厥、脱水高热等。
二)、用药后病情的观察和估计:
①、药物适量的指征:意识状态稳定好转,生命指征正常,两眼球稍下陷、眼球张力降低,皮肤弹性良好。
②、用药后1-2小时之内,体征有所好转,说明体征为病灶的水肿压迫所致, 定期继续用药,并注意反跳现象。按疗程逐渐停药。用药后5-6小时,病情稳定,体征不变,说明病灶进展不明显,坚持6-8小时给药一次,密切观察24小时,若再无病情变化,则维持4-7天后逐步停药。
③、若用药后1-2小时,病情仍在进展,昏迷加深,出现新的症状体征, 则说明病灶在继续扩大,应再用一次,若连续应用脱水剂仍不能控制病情进程,应考虑其它抢救措施。

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杨春杰
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