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杨建仲 三甲
杨建仲 主任医师
山西省人民医院 神经内科

帕金森病的神经内分泌异常大盘点

原创2018-02-13镜影 医脉通神经科山西省人民医院神经内科杨建仲

导读 

神经内分泌异常在帕金森病患者中很常见,包括褪黑激素分泌障碍、血糖紊乱、胰岛素抵抗、骨代谢异常以及体重变化。这些问题与帕金森病中的多种非运动症状相关,并且可对患者预后造成重要影响。本文对帕金森病患者的神经内分泌异常进行了系统的概述,并提供了一些应对方案的研究进展。

昼夜节律异常和睡眠障碍

昼夜节律的协调是保持患者身体和精神健康的一个基本要素。昼夜节律的破坏可以造成一系列不良后果,包括代谢和免疫系统紊乱、肿瘤风险上升、肾功能障碍、心血管疾病、认知功能障碍及精神和情绪障碍等。越来越多的证据表明,帕金森病(PD)患者昼夜节律的改变不仅会影响睡眠-觉醒周期调节,同样会对非运动症状造成影响。

目前的研究已有关于患者昼夜节律破坏的证据,并且确定了一些昼夜节律活动标志物,包括生物钟基因、褪黑激素、皮质醇,这可能从多种层面反映了昼夜系统的破坏。虽然褪黑激素和光疗法可能会对改善患者的昼夜节律和睡眠问题有一定作用,但仍需要进一步证据来证实。

褪黑激素

研究显示,与安慰剂相比,使用高剂量褪黑激素(50 mg/d)治疗对总体夜间睡眠时间的改善作用十分有限,两组之间只有10分钟的差异,而低剂量褪黑激素组(5 mg/d)对睡眠的影响更小,只得到了患者主观睡眠质量的改善。另一项研究则显示,3 mg/d的褪黑激素可以让患者主观睡眠质量得到改善,但多导睡眠图检测结果没有显著差异。

基于相关研究的结果,运动障碍协会发布的共识认为,目前没有足够的证据推荐常规使用褪黑激素治疗PD患者的失眠问题,仍需大样本、长时间的大型研究对此问题进行深入讨论。

明亮光线疗法

目前已有证据证实光疗法可以治疗情绪障碍,据此推测,光疗法有助于恢复PD患者的昼夜节律。尽管已经有研究报道了光疗法对PD患者睡眠、情绪和运动功能的改善作用,但相关研究较少,并且评估方案不同,因此难以得出确切的结论,需要使用标准化流程和严格的试验设计进行进一步的研究,以验证这些结果。

糖尿病和糖代谢问题

患者既往患有2型糖尿病可能是PD的一项危险因素,并且会对患者的病程造成影响,加速疾病进展,加重运动症状和认知功能障碍。具体的病理生理学机制仍然不明确,可能与线粒体功能障碍、神经炎症、氧化应激增加、异常蛋白质聚集和代谢异常相关。针对2型糖尿病和PD共有的病理生理机制进行深入研究,可能会带来更有效的治疗。

一项前瞻性观察性研究表明,使用二甲双胍和磺酰脲类降糖药的组合治疗,似乎对糖尿病患者发生PD的风险具有保护作用。噻唑烷二酮类(例如吡格列酮和罗格列酮)则已经在PD动物模型中展现出了神经保护潜能,一项回顾性队列研究显示,与其他抗糖尿病药物相比,用噻唑烷二酮类药物治疗的糖尿病患者的PD发生率降低28%。

上述研究促成了一项大型、多中心、双盲、安慰剂对照试验,210名患者随机分组至45 mg/d吡格列酮、15 mg/d吡格列酮或安慰剂组,以评估药物对PD患者的潜在影响。然而,研究结果未能显示对PD症状的显著获益,因此作者得出结论,研究所用剂量的吡格列酮不能改变PD的临床进展。

不过,艾塞那肽的初步临床结果带来了一些希望。一项小样本的开放标签随机对照试验结果显示,与安慰剂相比,艾塞那肽可以改善PD患者运动和认知相关症状。更大样本的研究目前正在进行中。

体重和能量代谢

PD患者体重下降是一个一直存在的问题,而接受深部脑刺激(DBS)治疗的PD患者,体重又呈现出过快的增加趋势。这种体重波动并非是PD并发症继发的能量消耗或进食不平衡引起的。相比之下,中枢(主要是下丘脑)和外周的饮食调节机制发生破坏,这可能是PD患者体重波动的原因。对于体重下降和因为DBS出现体重增加的患者,最好的建议是营养治疗。

目前只有少数的研究评估了营养干预的疗效,尚无足够证据以提供更为具体的建议。不过当前已经得到公认的是,营养评估应该成为PD患者常规管理的一部分,并且膳食干预可以改善PD相关的体重异常。个体化的饮食管理可以改善PD患者的营养状况和生活质量,同时有助于控制PD患者DBS术后的体重波动。

此外,由于左旋多巴和氨基酸之间存在肠吸收竞争作用,目前已有关于注重蛋白质控制的饮食建议,用于使用左旋多巴治疗和运动波动的PD患者,在疾病早期对蛋白质进行干预会有更好的结果。不过目前没有足够的证据支持低蛋白饮食,长此以往可能会诱发体重减轻和营养缺乏。

骨质疏松与骨代谢

PD患者的骨密度可降低,骨折风险有所上升。除了疾病固有的运动障碍因素可增加跌倒的风险,骨代谢过程本身也遭到了破坏,包括维生素D缺乏和高同型半胱氨酸血症。然而尽管PD相关骨折风险问题很严重,但骨骼健康评估和管理并没有得到足够重视,也没有临床指南针对这一问题提出解决措施。在此介绍一些可能会有帮助的解决方案。

骨折风险评估:可以使用骨折风险评估工具(FRAX)等方法对患者的风险进行评估,必要时指导患者接受双能X线吸收测量法(DEXA)以更准确地评价骨密度。

双膦酸盐:除非有证据支持PD患者抗骨质疏松治疗的DEXA阈值不同,否则使用一般人群的标准来对PD患者进行双磷酸盐治疗是合理的。目前已经证实利塞膦酸盐和阿仑膦酸盐有助于改善PD患者的骨密度,并降低髋部骨折的发生率。

维生素D:应当常规监测PD患者的维生素D水平,如果有所缺乏,则给予替代治疗。维生素D补充和增加日晒均有助于改善维生素D缺乏,同时可以增加PD患者的骨密度,降低髋部骨折风险。

非药物治疗:将包括运动在内的非运动治疗与生活方式改变相结合,这种综合疗法应当作为PD患者整体护理的一部分。

小结

代谢和神经内分泌异常在PD中是很常见的,并且具有重要的临床意义。PD患者神经内分泌异常的病理生理学机制仍需进一步研究。更好地理解这些问题的发病机制,有助于找出准确的生物标志物,从而开发更有效的靶向干预措施和神经保护药物。

临床医生应该意识到患者的神经内分泌异常,并将对这些异常的评估过程作为常规临床实践的一部分。通过对神经内分泌异常和代谢紊乱进行识别和治疗,可以直观地改善PD患者的生活质量。

医脉通编译自:De Pablo-Fernández E, et al. Neuroendocrine abnormalities in Parkinson’s disease[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017;88:176–185. 

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