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杨升 三甲
杨升 主任医师
福建协和医院 肿瘤内科

伊立替康(艾力)联合5-氟尿嘧啶与四氢叶酸钙治疗晚期耐药胃癌的临床探讨

杨升,卢辉山,张祥福,等.中国肿瘤临床与康复杂志,2010,17(3):233-235

[摘要] 目的 观察伊立替康(irinotecan, CPT-11)联合5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-Fu)与四氢叶酸钙(Leucovorin, CF)组成IFL方案治疗晚期耐药胃癌的近期疗效及其安全性。方法  回顾性分析我科2003年3月至2009年3月收治的33例具有完整临床资料的晚期耐药胃癌患者接受伊立替康(艾力)联合5-氟尿嘧啶与四氢叶酸钙治疗的情况,艾力100mg/m2静滴,第1天,四氢叶酸钙 100mg/m2静滴,第1~5天,5-氟尿嘧啶300mg/m2静滴,第1~5天, 21天为1周期,至少2个周期后按照WHO标准评估疗效及不良反应。结果 完全缓解(CR) 无1例,部分缓解(PR) 8例,稳定(SD) 12例,进展(PD) 13例,客观有效率(ORR)为24.2%(8/33),临床肿瘤控制率(Tumor control rate, TCR)为60.6% (20/33)。主要不良反应是恶心、呕吐、腹泻及骨髓抑制等,而肝功能异常、口腔粘膜炎、发热等较轻,无明显肾毒性和心脏毒性,未发生因化疗产生严重不良反应而终止治疗者,无化疗相关性死亡病例。结论 伊立替康(艾力)联合5-氟尿嘧啶与四氢叶酸钙治疗晚期耐药胃癌安全有效,且适合我国社会与经济情况。福建医科大学附属协和医院肿瘤内科杨升

[关键词]  伊立替康;5-氟尿嘧啶;四氢叶酸钙;化疗;胃肿瘤

Clinical Study of Irinotecan combined with 5-fluorouracil and Leucovorin in Treatment of Refractory Advanced Gastric Cancer

YANG Sheng, LU Hui-Shan, ZHANG Xiang-Fu, et al

( Department of Oncology, the Union Hospital of Fu Jian Medical University, Fuzhou, 350001, China )

[Abstract]  Objective  To evaluate the clinic efficacy and safety of the improved IFL of Irinotecan combined with 5-fluorouracil and leucovorin in the treatment of refractory advanced gastric cancer. Methods  Records of 33 patients with refractory advanced gastric cancer, who have integrity clinical data, treated with Irinotecan/5-Fu/CF regimen from March. 2003 to March. 2009 were reviewed. All patients were received chemotherapy of the regimen: Irinotecan 100mg/m2 IV d1, CF 100mg/m2 IV d1-5, 5-Fu 300mg/m2 IV d1-5, one cycle was 21 days. A1l patients received at least two courses of treatment. Results  There was no complete response(CR) patient, the partial remission(PR), stable disease(SD) and progression disease(PR) rates were 24.4% (8/33), 36.4% (12/33) and 39.4% (13/33) respectively, objective response rate (CR+PR) was 24.4% (8/33), clinical tumor control rate was 60.6% (20/33). Therapy was generally well tolerated, the main toxic reaction were nausea,  vomiting, diarrhea and myelosuppression, there was no chemotherapy-related death. Conclusion  Irinotecan /5-Fu/CF regimen is and effective and well tolerated to the patients with refractory advanced gastric cancer. Furthermore, it also meets the social and economoic requirements in our country.

[Key words]    Irinotecan; 5-fluorouracil; Leucovorin; Chemotherapy; Stomach neoplasms

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤,具有早期诊断率较低,根治切除率低,长期生存率低,复发率和死亡率高的特点[1,2]。而局部晚期、术后复发转移或化疗后进展胃癌患者的治疗尤为困难,化疗已成为其主要治疗手段,但迄今为止尚无一、二线金标准方案。本文回顾性分析我科2003年3月至2009年3月收治的33例具有完整临床资料的晚期耐药胃癌患者接受伊立替康(艾力)联合5-氟尿嘧啶与四氢叶酸钙组成IFL方案治疗的情况,现将结果报告如下。

资料和方法

1.临床资料:33例晚期胃癌患者均经病理学或细胞学证实的、有远处转移、手术后复发或无法手术,男性18例,女性15例,年龄 23~72岁,中位年龄48岁,其中低分化腺癌16例,中分化腺癌12例,黏液腺癌3例,印戒细胞癌2例。均有可测量病灶,转移部位包括肝、肺、腹盆腔、淋巴结等(脑转移及伴其他不可测量病灶的骨转移除外),ECOG评分0~2,预计生存时间超过3个月,根据UICC1997年分期标准均为Ⅲb~Ⅳ期,其中Ⅲb期20例,Ⅳ期13例,既往均接受过全身联合静脉化疗,使用方案为“FOLFOX(奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、四氢叶酸钙)”、“ XELOX(奥沙利铂、卡培他滨)”、 “DCF(多西紫杉醇、5-氟尿嘧啶、顺铂)”以及“ECF(表阿霉素、顺铂、5-氟尿嘧啶)”等。心、肝、肾功能正常,无重要器官病变,且无同时使用其他化疗药物。

2.治疗方法:艾力100mg/m2,静脉滴注第1天, CF 100mg/m2,静脉滴注第1~5天,5-Fu 300mg/m2,静脉滴注第1~5天,21天为1周期。化疗前常规使用5-羟色胺(5-hydroxytryptamine 3, 5-HT3)拮抗剂预防恶心、呕吐反应及阿拓莫兰、易善复保护肝功能等处理。全部患者均接受至少2周期的化疗,每治疗2个周期后选择性应用B超、胃镜、CT或 MR等影像学复查肿瘤病灶综合评价,治疗期间进行不良反应评估。

3.评价标准:疗效评价按照1981年WHO制定标准进行临床评估[3],分为完全缓解(complete remission, CR)、部分缓解(partial remission, PR)、稳定(stable disease, SD)、进展(progression disease, PD)。客观有效率(Objective response rate, ORR):CR+PR,临床肿瘤控制率(Tumor control rate, TCR):CR+PR+ SD。不良反应按照美国癌症研究所(National Institutes of Health, NCI)的常规化疗毒性分级标准(Common Toxicity Criteria, CTC)[4]进行观察和判断,分为0~Ⅳ级。

结果

1.临床疗效:全部患者均可评价疗效,无CR病例,PR 8例,SD 12例,PD 13例,客观有效率为24.4% (8/33),临床肿瘤控制率为60.6% (20/33)。病理类型与疗效关系中可见低分化腺癌PR 7例,SD 6例,PD 3例;中分化腺癌PR 1例,SD 6例,PD 5例;黏液腺癌与印戒细胞癌均无效。

2.不良反应:33例患者均完成至少2周期化疗,可评价不良反应,主要出现消化道反应与骨髓抑制,而肝功能异常、口腔粘膜炎、发热等较轻。消化道反应多表现为恶心、呕吐、腹泻,Ⅰ/Ⅱ度恶心、呕吐16例(51.2%),Ⅲ度1例(3%),Ⅰ/Ⅱ度腹泻9例(27.3%),Ⅲ度腹泻2例(6.1%),无Ⅳ度恶心、呕吐、腹泻发生。骨髓抑制中以白细胞下降发生率为最高,Ⅰ/Ⅱ度发生率占14例(42.4%),Ⅲ/Ⅳ度发生率占1例(3%),其次表现为血小板减少,Ⅰ/Ⅱ度发生率占5例(15.1%),无Ⅲ/Ⅳ度发生,而贫血相对少见。7例(21.2%)出现肝功能异常,主要表现为血清转氨酶升高,轻度至中度,口腔粘膜炎、发热等方面不良反应均为轻度。无明显肾毒性和心脏毒性,未发生因化疗产生严重不良反应而终止治疗者,无化疗相关性死亡病例。

讨论

胃癌是对化疗较为敏感的消化道恶性肿瘤,有关晚期胃癌的化疗益处在西方国家尽管争论已久,但众所周知,当前已有足够的证据支持化学治疗与最佳支持治疗相比,可以显著改善晚期胃癌患者的预后,应用化学治疗患者一般生存期为7.5~12个月,而仅接受最佳支持治疗的患者一般生存期为3~5个月,且诸多研究表明化学治疗组患者生活质量亦较最佳支持治疗组明显改善[5,6]。因此,化疗是晚期胃癌患者延长生存期,缓解并发症的主要有效手段,但在恶性肿瘤化学治疗领域,其发展仍处于相对落后状况,至今还未有一、二线公认标准化疗方案。20多年前FAMTX(5-氟尿嘧啶、阿霉素、甲氨蝶呤)方案曾是晚期胃癌治疗的标准方案,然而临床实践结果显示其不仅缓解率,有效时间和中位生存期也都很低,其后出现的EAP(足叶乙甙、阿霉素、顺铂)、LEFP(表阿霉素、顺铂、5-氟脲嘧啶、甲酰四氢叶酸钙)等方案有效率略有提高但毒副作用大。近期,欧洲的一项大型随机研究表明,ECF(表阿霉素、顺铂、5-氟尿嘧啶)方案治疗晚期胃癌无论有效率和患者生存时间均较FAMTX方案明显改善,欧洲癌症研究与治疗组织(European Organization for Research on Treatment of Cancer, EORTC )推荐ECF 方案作为胃癌的准标准治疗方案,但美国和日本等国家则在长期临床研究中确定5-Fu联合DDP方案作为治疗胃癌的准标准方案。目前以5-Fu/CF及其衍生物为基础,联用铂类为主的联合化疗方案在临床已广泛应用,第一代铂类药物顺铂、锡铂等严重的消化道反应、肾毒性与耳毒性限制了其在相当部分患者中应用,而第二代铂类药物卡铂、依铂等消化道反应虽较第一代轻,但骨髓抑制为其剂量限制性毒性,且与第一代铂类表现出交叉耐药性,一、二代铂类药物在胃癌中的疗效仍欠佳[7]。第三代铂类药物奥沙利铂(Oxaliplatin, L-OHP)、洛铂(Lobaplatin, LBP)等的出现为胃癌化疗带来了希望,临床研究表明其对胃癌有着明显抗癌活性,以其低毒高效与氟尿嘧啶及甲酰四氢叶酸联合应用取得了较好疗效,但仍因其缓解率较低、生存期延长不显著亦未尽如人意,且临床实践表明肿瘤对铂类仍易产生耐药。对既往化疗失败的晚期耐药胃癌患者,当今依然缺乏安全有效措施,治疗尤为棘手,学者们仍在进行多种药物、多种方案的临床验证,以发现更为合理、更好疗效及更低毒性的二线化疗药物及化疗药物组合[8,9]

 

伊立替康(irinotecan, CPT-11)是半合成水溶性、S期依赖的喜树碱类衍生物,是新一代的抗癌化疗药物。它是一种拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)抑制剂,主要作用于真核细胞DNA的拓扑异构酶Ⅰ,抑制拓扑异构酶Ⅰ对DNA长链断裂的修复,使之断裂不可逆,从而阻碍DNA复制和转录,最终导致肿瘤细胞死亡[10]。研究表明,在增生和静止的肿瘤细胞中TopoⅠ含量均增高,因而CPT-11对缓慢和迅速生长的肿瘤细胞均具杀伤作用,鉴于肿瘤组织中TopoⅠ含量比周围正常组织可高达14~16倍,故其对瘤组织有较高的特异性,伊立替康不仅对胃肠道肿瘤、宫颈癌、卵巢癌和肝癌等均有疗效,且对表达多药耐药肿瘤仍然有效,而其单药治疗胃癌缓解率即可达18%~33%,在2003年ASCO年会来,学者们相继介绍了含伊立替康联合化疗方案治疗晚期胃癌的喜人经验。我们应用伊立替康(艾力)联合5-氟尿嘧啶与四氢叶酸钙治疗晚期耐药胃癌客观有效率为24.2%(8/33),临床肿瘤控制率为60.1% (20/33),与国内外相关文献报道接近。究其原因首先可能与本组患者多为Ⅲb期,基本为局部晚期,广泛转移相对少见;另外,也应是伊立替康具有良好的抗癌活性。本组黏液腺癌与印戒细胞癌患者接受联合化疗均无效,这与它们的不敏感特性相关,既往的不少研究已证实这一点。伊立替康引起的不良反应主要为消化道反应及骨髓抑制,我们观察到Ⅰ/Ⅱ度恶心、呕吐51.2%,Ⅲ度3%,Ⅰ/Ⅱ度腹泻27.3%,Ⅲ度6.1%,无Ⅳ度恶心、呕吐、腹泻发生,这方面可能由于本组观察病例较少,另一方面也可能在化疗前向患者及家属说明伊立替康的注意事项并与医护人员密切观察与及时对症处理有关。本组患者化疗后出现骨髓抑制以白细胞下降发生率为最高,Ⅰ/Ⅱ度发生率占42.4%,Ⅲ/Ⅳ度发生率3%,血小板减少与贫血发生较少,均为Ⅰ/Ⅱ度,无Ⅲ/Ⅳ度,经选择性地使用重组人红细胞生成素、重组人白介素-11、粒细胞集落刺激因子或血小板生成素等刺激骨髓造血功能治疗均可逆性好转。7例(21.2%)出现肝功能异常,主要表现为血清转氨酶升高,轻度至中度,口腔粘膜炎、发热等方面不良反应均为轻度。此外,伊立替康另一个不良反应是类胆碱能综合征,在本组患者化疗中发生相对少,对于早期痉挛性腹痛、出汗、流泪等症状,发现后予皮下注射阿托品或山莨菪碱多可缓解。本组患者化疗过程未见明显肾毒性和心脏毒性,未发生因化疗产生严重不良反应而终止治疗者,无化疗相关性死亡病例。综上所述,我们应用伊立替康(艾力)联合5-氟尿嘧啶与四氢叶酸钙治疗晚期耐药胃癌患者,一定程度上改善其生活质量,不良反应可耐受,临床受益率较高,取得较为理想效果,此外,IFL方案中几种药物在我国大部分地区被列入医疗保险目录,性价比较合理,一般患者均能接受,适合我国社会与经济情况,值得深入研究及推广应用,并进一步探讨其疗效。

参考文献

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2.Kang GH, Kim GS, Lee HR, et al. A Phase II Trial of Paclitaxel, 5-fluorouracil (5-FU) and Cisplatin in Patients with Metastatic or Recurrent Gastric Cancer[J]. Cancer Res Treat. 2008,40(3):106-1010.

3.汤钊猷. 现代肿瘤学[M]. 上海: 上海医科大学出版社,2000:806-808

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6.Tetzlaff ED, Cheng JD, Ajani JA.Review of docetaxel in the treatment of gastric cancer [J]. Ther Clin Risk Manag. 2008,4(5):999-1007.

7.Park YH, Kim BS, Ryoo BY, et a1. A phase II study of capecitabine plus 3-weekly oxaliplatin as first-line therapy for patients with advanced gastric cancer [J]. Br J Cancer. 2006 Apr 10;94(7):959-63.

8.林丽珠, 周岱翰, 郑心婷.洛铂联合氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸治疗晚期耐药胃癌结直肠癌疗效观察[J].中国肿瘤临床.2007,34(5):46-48

9. Kitano Y, Hatabe S, Inoue K, et a1. S-1+CPT-11 Combination Therapy with Continuing 30-Month CR in a Recurrent Gastric Cancer with Para-Aortic Lymph Node Metastasis in Adjuvant Chemotherapy with S-1-A Case Report [J]. Gan To Kagaku Ryoho. 2010,37(1):161-163.

10.Wesolowski R, Lee C, Kim R.Is there a role for second-line chemotherapy in advanced gastric cancer? [J]. Lancet Oncol. 2009,10(9):903-912.

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