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白血病

急性早幼粒白血病 治疗有革新有争议

发表者:严匡华 2826人已读

十二月主题  关注血液疾病规范诊疗
 

发布日期:2011-12-22  来源:健康报河南大学第一附属医院血液风湿科严匡华

 

  随着全反式维甲酸(ATRA)引入临床,成功治愈急性早幼粒细胞白血病(APL)已成为转化医学应用于治疗恶性肿瘤的经典范例。虽然ATRA和三氧化二砷(ATO)在临床的运用带来了APL治疗的革新,但在临床诱导、巩固、维持治疗中仍存在一定争议,有待解决。

 

  诱导和巩固治疗:单药还是组合

 

 

  目前认为单用ATRA作为APL的诱导治疗,其完全缓解率达85%~90%。但是单药治疗存在相对复发率较高,加入化疗药物可有效控制维甲酸综合征(RAS,又称为DS,下详)的发生发展。虽然药物的各种组合存在争议,但目前达成共识的是:在诱导和巩固治疗中,至少包括3~4个疗程的蒽环类化疗药物。

 

  在以ATRA+蒽环类(DNR)化疗为基础的LPA99方案中,欧洲治疗组发现,对于小于60岁、白细胞计数小于10×109/L的初发病人,去除Ara-C的治疗后,缓解率没有明显差异,但有更高的复发风险。而英国学者类似的随机对照试验表明,两种方案CR和总体生存率(OS)相当,不含Ara-C的方案骨髓抑制情况更少。

 

  另有研究表明,包含Ara-C的方案,对于低中危初发病人(白细胞计数<10×109/L)有更低的复发率;对于高危初发病人(白细胞计数>10×109/L),ATRA+蒽环类化疗为基础的方案有更高缓解率和3年无事件生存(EFS)率,更低的远期复发。

 

  根据以上研究结果,目前认为以起病白细胞计数(10×109/L)为主要预后指标,低危患者不用Ara-C以减少不良反应,高危患者仍需应用包含Ara-C的诱导化疗方案,可减少复发,尤其中枢复发。而在巩固治疗中对高危群体使用中大剂量Ara-C,表明此剂量对穿越血脑屏障有优势,可提高远期疗效。

 

  在ATO成功用于治疗APL复发病人后,它能否作为一线诱导治疗成为关注点。

 

  早前国内一些小规模临床试验采用ATRA和ATO诱导初发病人取得较好疗效,缩短了到达CR的时间。中国人群研究发现,ATRA和ATO分别作为单药或结合再联合蒽环类化疗诱导初发APL病人,结果CR在三组均超过90%,但达CR的时间在ATRA+ATO组最短,PML-RARα融合蛋白降低最显著。最新有小样本研究显示,对APL病人施行无化疗药的ATRA+ATO方案,其疗效及总体存活率与含蒽环类的方案结果相当。

 

  目前对ATO在治疗中使用的建议是,在诱导治疗中用于对化疗药有禁忌证(如高龄,心功能不全,不能耐受蒽环类)或拒绝化疗或临床试验的。值得注意的是,ATO为基础的治疗与标准ATRA+化疗药在有效性、安全性上已被证实,前者在经济上更能减轻病人负担,在保证质量控制下,联合ATO为基础的诱导方案,尤其是高危患者将会成为另一种选择。

 

 

  维持治疗:尚无统一实施方案

 

 

  在巩固治疗后PCR监测阴性的病人,一般以ATRA+6-MP或MTX的维持治疗,包含砷剂的诱导巩固治疗在此阶段也应继续加用砷剂,但目前这一方案的具体实施尚未统一。

 

  法国学者长期跟踪研究显示,间断ATRA+持续6-MP和MTX的方案疗效更佳,效果在高白细胞的病人上更显著。但对两组在巩固治疗后分子遗传学缓解的病人,无论是GIMEMA的ATRA+6-MP+MTX维持方案还是JALSG的6疗程强化维持方案,均显示维持治疗没有明显降低复发率,反而降低远期存活,后者还发现了强化维持治疗导致的远期复发增加和治疗相关白血病,并推其原因为累积药物毒性的增加和复发后的耐药。这些不一致的结论提示,维持治疗的疗效有赖于先前诱导和巩固方案的不同,因此临床中要综合具体治疗措施并结合病情以期维持治疗最优。

 

 

  高危患者更容易复发

 

 

  复发率在APL病人中为5%~30%,且几乎都出现于高危病人(低中危<3%)。而复发的高危因素有:第一次CR的时间、白细胞计数、既往复发次数以及在血液缓解后是否达到分子学缓解。ATO被用于复发再诱导缓解后分子遗传学阳性病人的巩固治疗的一线治疗,作为单药能达到80%~90%的CR和70%~80% mCR。ATRA+ATO对于巩固治疗中未使用ATRA的复发病人推荐使用。

 

  对于ATO诱导至二次缓解后的治疗,其方案现未统一,主要包括ATO、包含ATRA(必要时加ATO)的标准化疗以及造血干细胞移植。对于不能耐受移植的病人,则继以ATO巩固6疗程,必要时加ATRA或化疗药。

 

 

  治疗中的一些关键点

 

 

  一、DS 早期治疗中ATRA和ATO单药或合用均可能导致APL分化综合征(DS)。 DS合并出血常在诱导期间导致死亡,因此早期发现尤为重要。对高白细胞病人使用地塞米松预先治疗可降低DS相关死亡率。目前认为,对于白细胞高于10×109/L或出现DS症状的病人,应给予地塞米松20mg/天大于两周的治疗,而ATRA应中止直到症状恢复再使用。

 

  二、凝血障碍 鉴于APL病人早期出血死亡以及ATRA独特的改善凝血障碍特点,当怀疑病人是APL时,1.应立即开始以ATRA+蒽环类为基础的化疗,不用等待分子学结果;其中对于起始白细胞计数<10×109/L并且有明显凝血障碍者,ATRA可早于化疗药1~3天以稳定凝血状况。2.同时行支持治疗包括输注新鲜或冻存血浆、纤维蛋白原、血小板并检测凝血功能。在最初的诱导治疗期,需要输注血小板,并保持血小板维持30000~50000/ml以上的水平,必要时输注冷沉淀以维持纤维蛋白原在100~150mg/L以上。3.进行遗传学诊断:当最初诊断没有被FISH或PCR确认时,则应终止ATRA治疗,替以标准AML诱导方案治疗。

 

  三、骨髓监测 由于ATRA诱导终末分化延迟的发生,早期骨髓评估(在诱导治疗后7~14天)所得出的结论可能导致过度治疗。此时有一部分病人的细胞形态学显示原始细胞成熟延迟或非典型早幼粒细胞,不应将这些特点解释为白血病耐药,而应继续当前治疗直至细胞终末分化,其间避免治疗方案的修订或其他治疗措施的干预。目前推荐的CR评估策略是:在血细胞计数恢复(通常在化疗后4~6周)后进行,此时细胞形态学通常正常,但分子遗传学阳性并没有临床指导意义;分子遗传学应在巩固两个疗程后判断,此时才能决定复发风险。发现PCR检测的分子学从阴性转为阳性,应在4周内复查,如结果为阳性,干预措施应当立刻实施;反之,如结果为阴性,则予以维持治疗并增加两年每2~3个月行骨髓监测。对于发生血细胞减少但RT-PCR阴性者,建议查找新的细胞遗传学异常,以防继发性MDS或AML的发生。

上海交通大学医学院瑞金医院血液科 李军民

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发表于:2011-12-24 11:15

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