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叶定伟 三甲
叶定伟 主任医师
复旦大学附属肿瘤医院 泌尿外科

肾癌的基因检测:到底是“真的有效”还是“交智商税”?

认识癌症易感基因

早在1866年,神经解剖学家Paul Broca最早报道其妻子的乳腺癌家族史,有争议的提出了肿瘤遗传易感性间接证据;1914年,细胞生物学家Theodor Boveri提出了错误的染色体组合是体细胞癌变的的基础; 1971年,Alfred G. Knudson, Jr.对视网膜母细胞瘤流行病学数学建模,提出了特定基因的两个等位基因都必须被灭活致瘤; 1987年,USC洛杉矶儿童医院YUEN-KAIT. FUNG团队视网膜母细胞瘤的易感基因RB1被发现。随后随着人类基因组计划的实施和基因检测技术的日趋成熟,从1987-2012年共有114个癌症易感基因被发现。复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科叶定伟

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肾癌的基因突变

正常配对的外显子组中观察到的体细胞突变频率肾癌仅次于卵巢癌,排名位于恶性肿瘤的第12-13位,人类癌症体细胞相关突变数据库(COSMIC)向我们展示了,肾癌最常见的20中基因突变,包括VHL(40%),PBRM1(21%),P53(9%,SERD2(10%),CTNNB1(7%),BAP1(9%)等。肾细胞癌(RCC)相关的胚系突变包括BAP1,FH,MET,SDHA,SDHB和VHL中的突变。除了最重要已知的肾癌VHL-HIF、mTOR信号通路外,GWAS荟萃分析中与肾细胞癌显着相关的信号通路和基因组,包括Akt,Ras,PHF8,GAB1等14条信号通路,在14个信号通路中,10个包含PI3K/Akt信号的组成部分,AKT1和CASP9是所有10条关键信号中最重要的基因。

肾癌治疗基础:促血管新生与免疫微环境

肿瘤细胞中促血管新生相关蛋白可以结合免疫细胞表达的同源受体,直接影响免疫细胞。VEGF通过阻碍单核细胞向成熟树突状细胞的分化并上调PD-L1在树突状细胞中的表达来抑制先天免疫系统,VEGF上调免疫细胞上免疫检查点PD-1和CTLA-4的表达,从而导致T细胞衰竭。VEGF还增加了调节性T细胞的水平,维持了免疫抑制的环境。促血管生成因子还诱导内皮细胞蛋白质表达的变化,从而限制免疫细胞肿瘤的浸润。促血管新生相关蛋白也导致异常的肿瘤血管,可导致破坏免疫细胞浸润,灌注不良,和缺氧的形成。癌细胞可以募集调节性T细胞,而与肿瘤相关的巨噬细胞分化为M2型,具有免疫抑制作用。因此,VHL基因的改变通过免疫抑制作用促进了致癌过程,可能同时影响T细胞的启动,运输和浸润。

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晚期肾癌的治疗现状

晚期肾癌患者传统的靶向治疗,主要针对促血管新生的信号通路及其靶蛋白,从2005年索拉非尼在中国批准一线治疗晚期肾癌至今,依旧有层出不穷的靶向新药问世,正所谓肾癌靶向治疗老兵不死,2015年PD-1单抗Nivolumab被批准作为免疫治疗药物用于晚期肾癌治疗药物开始,肾癌进入了后靶向治疗时代,但这些靶向和免疫治疗药物都存在两个最突出的问题,初治耐药以及获得性耐药,也就是一部分患者初治就是无效的,有效的这部分患者约40%会在1年左右发生现有治疗药物耐药,那么如何预测疗效以及筛选适合药物是摆在泌尿外科医生面前的重大难题。 

基因检测指导治疗复旦肿瘤案例

古先生是一位30岁男性,因为2017年中发现左肾肿瘤,术前检查排除了转移,随即在当地医院型肾癌根治手术,术后病理:左肾透明细胞癌,核分级3级。术后每年按医生规定定期复查。1年半以后发现肺转移,开始用一线抗血管新生物药治疗,治疗半年后评估发现转移灶增大,同时出现了多发骨转移,然后从2019年开始应用二线抗血管新生药物治疗,治疗3个月后,病灶不缩小反而增大增多了,辗转来到复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科首席专家叶定伟教授门诊,建议其将根治手术标本及转移灶活检标本一同送基因检测,结果显示患者携带VHL突变,和PBRM1突变,PD-1表达量低、TMB低。PBRM1突变是预测肾癌PD-1免疫治疗疗效的重要依据,患者改用PD-1抑制剂联合抗血管新生药物,19个治疗周期后,肺部病灶从2.5cm缩小到了9mm,7处骨转移灶消失了2处。可谓是效果拔群。

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 关于PBRM1基因在肾癌中的传说

这里解释下学术界一直有个困惑,有些患者肾癌患者虽然PD-1/L1表达不高、TMB也非常低,却对PD-1抑制剂非常敏感,PBRM1基因突变,导致BAF180的蛋白和SWI/SNF复合物功能缺陷,会激活机体的炎症反应促进抗这里免疫反应。根据人类癌症体细胞相关突变数据库(COSMIC)的统计结果肾癌约有21%患者具备PBRM1突变。所以遇到耐药问题患者不要着急,可以检测看下是否存在PBRM1的突变。随着基因检测技术的日渐成熟,相信越来越多的PBRM1们会被发现应用于肾癌治疗效果的预测。

叶定伟
叶定伟 主任医师
复旦大学附属肿瘤医院 泌尿外科
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