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原创 男性不育症及其诊疗进展

叶向阳 副主任医师 惠州市中心人民医院 泌尿外科
2008-11-13 2978人已读
叶向阳 副主任医师
惠州市中心人民医院

不育症是临床上常见的疾病,尽管本病不会危及健康和生命,但它带给病人精神上巨大的痛苦,影响夫妻感情,甚而导致家庭破裂。不育症的疗效不好,且治疗时间长,对国家,对个人,都是一个沉重的负担,应予重视。
  世界卫生组织已明确指出有12个月以上的不避孕性生活史而仍未受孕即可诊为不育,不同于以往认为婚后2、3年未孕才为不育,这种改变基于大量人群婚育史调查,而这种时间的缩短,则有利于不育症的早期诊断和疗。惠州市中心人民医院泌尿外科叶向阳
  由于近代世界各国工业化的迅猛发展,水和大气的污染已日趋严重,人类的生存环境愈益严峻,据报道近半个世纪以来,人类的精液质量已有明显下降,环境因素对人类生殖的影响越来越受到人们的重视,此外辅助生殖技术的的发展,分子生物学在男科的运用,推动了男性不育症的研究,在不育的病因,诊断和治疗方面均取得一定的进展。
  一.男性不育的病因学
  男性不育症不是一个单独的疾病,而是由多种疾病因子作用于男性生殖轴系各个环节而引起的一个临床表现,本节依照病变的部位及性质,将男性不育的主要和有代表性的病因作一简述。
  (一) 下丘脑/垂体水平病变
  属于这一部位的病变主要有:卡尔曼氏综合征和特发性低促性腺激素型性腺机能低下症,高催乳素血症等先天性及继发性(如肿瘤,创伤所致)促性腺激素释放激素分泌障碍。
  卡尔曼氏综合征(Kallmann syndrome)为低促性腺激素型性腺机能低下的一种综合征.本病于1944年由卡尔曼氏(Kallmann)报告。病变部位在下丘脑, 由于下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)分泌障碍,导致促性腺激素分泌减少而继发性腺机能减退。目前对本病的发病机理已有一定的了解,乃因正常胚胎发育时,促性腺激素释放激素神经元的前体,由鼻的嗅觉上皮转移至下丘脑,而卡尔曼式综合征患者在胚胎发育中未能完成这一转移,下丘脑没有这种神经元,因而不能分泌促性腺激素释放激素,继之促性腺激素分泌减少,继发性腺机能低下。卡尔曼式综合征是一种遗传性疾病,与这种疾病有关的基因为KALIG-1,此基因位于X染色体的短臂,KALIG-1是一个大基因,约有200000碱基对,卡尔曼氏综合征的发生,与此基因的缺失或突变有关。而那些嗅觉正常以往被称为特发性低促性腺激素型性腺机能低下症乃由于促性腺激素释放激素基因突变,此基因位于第8号染色体的短臂。
  本征的临床表现为性发育不全和嗅觉障碍或嗅觉正常,由于睾丸发育不良,引起无精子症而不育。
  (二) 睾丸水平病变
  睾丸水平的病变较多,如隐睾、精索静脉曲张、克氏综合征(Klinefelter\"s syndrone) 、睾丸炎、睾丸生精停滞、圆头精子症、纤毛不动综合征、睾丸肿瘤等。
  隐睾是男性不育的常见病因,据统计隐睾约占男性不育者的8.5%,有认为单侧隐睾10-20%不育,而双侧隐睾40-80%不育。隐睾的病因及发病机制目前不太清楚, 可能与生殖内分泌激素失调有关。
  隐睾睾丸由于长期处在温度较阴囊为高的环境中,睾丸的正常发育受到影响,而致生精障碍,可表现为少精子症,少弱精子症和无精子症。隐睾睾丸容易发生癌变,其罹患睾丸肿瘤的可能性,为正常人的4-5倍,应及时手术治疗以预防睾丸肿瘤。
  精索静脉曲张是男性不育的常见原因,在男性青壮年中,精索静脉曲张的发病率为10-15%,而在不育者高达40%。因不育来诊的患者,体检可发现一侧或双侧的精索静脉曲张,精液检查可为无精子症,少精子症,少弱精子症,即可考虑本病的诊断,但要注意只有精索静脉曲张同时伴有精液异常,才能认为是不育的原因。精索静脉曲张引起不育的机制,可能由于血液返流和淤滞,使阴囊内温度上升,且带来了肾静脉及肾上腺静脉中的有毒物质,还有睾丸血流动力学改变,导致睾丸和附睾的损害。不过精索静脉曲张作为不育的病因,一直有争议,迄今为止尚未能找到本病影响生育的确凿证据。
  克氏综合征及其它染色体异常的疾病:
  克氏综合征(Klinefelter\"s syndrone)是临床最常见的男性性腺机能低下疾患,发病率约为男性人口的0.2%。本征是染色体数目畸变引起的疾病,卵子和精子发生过程中,都要经过减数分裂,若在减数分裂中精与卵的性染色体未分裂,受精后形成的合子就会有额外的X染色体,则形成XXY,此额外的X染色体,可来自精子,也可来自卵子,此外受精卵在卵裂过程中X不分裂,也可出现额外的X染色体,典型的克氏综合征的核型为47,XXY,发病的诱因可能与母亲怀孕时年龄较大有关。
  与男性不育有关的染色体疾病,除表现为染色体数目异常外,还可表现为结构的异常,例如相互易位,罗伯逊易位,倒位。染色体的异常可出现在染色体数目异常上,但较多的发生在性染色体上。
  精子发生过程中,有许多基因的参与,如果这些基因发生异常,将导致精子发生障碍,自1976年Tiepoio等在对1170位男性不育患者进行染色体核型检查中,发现6例无精子症患者Y染色体长臂缺失,提出无精子因子的存在,从此大量的研究特别是1994年Kobayashi等运用PCR方法确定了Y染色体上与精子发生相关的区域,总称为AZF,其下分为AZFa,AZFb,AZFc,以后在AZFc近侧又划分出AZFd区,这些区域相关基因的丢失,将影响精子的发生,经过近年来深入的研究,发现Y染色体微缺失在不育男性中发生率高,据报导无精子症Y染色体微缺失的发生率为10-15%,而严重少精子症微缺失的发生率则为5-10%,我国学者的研究也得出类似的结果,对Y染色体微缺失等精子发生相关基因的研究,是近年来的重大发展,从而使我们对一些不明原因的所谓特发性无精子症、少精子症的病因及发病机制有了近一步的认识。
  (三). 输精管道及附属性腺病变
  精道梗阻:精道梗阻是男性不育的重要病因之一,梗阻性无精子症在男性不育患者中接近7%-10%。梗阻可发生于输精管道的任何部位,从睾丸网、附睾、输精管直到射精管开口。输精管结扎术是梗阻常见的原因,其次是先天性异常,如输精管缺如 ,或由于感染、损伤所致的输精管道梗阻。射精管的梗阻较少见,常引起精液量明显减少及精液PH值降低。
  男生殖系感染:包括特异性感染和非特异性感染,特异性感染:流行性腮腺炎合并睾丸炎导致睾丸萎缩以及结核杆菌、淋病双球菌所致的附睾、输精管、前列腺精囊病变所引起的输精管道梗阻形成的无精子症和少精子症。非特异性感染:以前列腺炎最为多见,病人表现为精液质量的下降而以不育的主诉就诊,检查可有前列腺液白细胞增多,伴有尿痛或射精痛等,有的患者除不育外,还有有其它前列腺炎症状,因男生殖系感染引起输精管道梗阻及炎症,破坏了血睾屏障,产生抗精子抗体,引起不育,目前已无较大争议,而对感染本身是否导致不育尚有争论。
  二. 男性不育的诊断学
  男性不育症的诊断主要解决两个问题,一是对男性生育能力的评估,二是男性不育的病因学诊断。为了得到正确的诊断,必须详细采集病史,体格检查及必要实验室检查等,在此按近年进展情况予以简介。
  病史采集:病史采集对不育症的诊断尤为重要,具有其它检查不可代替的价值,可为四分之一的患者提供病因及其它重要诊断线索,故应予充分重视。
  体格检查:除全身情况外,还应对生殖器官作细致检查,阴囊内容应仔细触摸,室内温度和阴囊厚薄容易影响检查的结果,需要检查者的耐心、时间和经验,过快的检查常是精索静脉曲张被忽略的原因,因为时间太短,曲张的静脉还来不及充盈,阴囊内输精管缺如未被发现,则是不可原谅的疏忽,而这种患者并不少见。
  实验室检查:有关生殖的实验室检查不下数十种,相当多的检查特异性及灵敏度较差,临床医师在评价实验参数的临床意义时应予注意。
  1. 精液常规检查: 是估测男性生育能力最重要最实用的检查, 由于世界卫生组织仅提供精液变量的参考值,而非“正常值”,且精液检测中存在的取样误差及检验误差,也影响了检验结果的准确性, 因此我们对精液分析的结果,应予正确理解。精液参数仅提供生育或不育的倾向,而不能对生育与否作出肯定的结论,精液检测结果需结合临床及其它检查综合予以评定。近年来由于显微注射单精子人工授精等辅助生殖技术的飞速发展,对无精子症的诊断提出了更高要求,如运用核坚固红-苦靛胭脂染色,可以发现精液中极少的精子, 而能进一步了解睾丸的生精状态,有利于辅助生殖技术的开展。
电子计算机精子自动分析仪
  为提高精液分析的准确度,近年来对精子计数盘作了改进,由血球计数盘-Makler计数盘-Microcell计数盘,降低了精子计数池的深度由100μm-10μm(或20μm),避免了精子重叠引起的计数误差。Microcell计数盘为封闭式,精液通过毛细管吸入计数池,保证了标本量的准确。电子计算机精子自动分析仪的发明和应用已有多年的历史,近年来也有了较大的进步, 此仪器可测定精子密度、精子运动甚至形态等多项参数,还能了解精子运动的轨迹, 但这类仪器在精子的识别上仍有一定误差,且可受多种因素的干扰,操作者应予适当干预,仔细调整阈值,提高设备的精确度。
  2.生殖内分泌激素测定:FSH升高,是睾丸生精功能受损的指标,甚至可代替睾丸活捡,近年来发现抑制素B与精子发生的关系,较之FSH更为密切。判断精子发生是否受损,运用FSH其准确率仅达80%,而抑制素B则高达95%,看来FSH在诊断中的作用,将可能被抑制素B所取代。
  3.抗精子抗体检测: 作为诊断男性免疫性不育的抗精子抗体检测,
  在国内以酶联免疫吸附试验(ELISA)用得较多,这种方法可能特异性较差,而WHO仍然推荐IBT及MAR试验,由于试剂较贵及检测时需要活的新鲜精子使其运用收到了限制,因此抗体检查难以提供准确信息,此外由于免疫性不育是相对不育,因此难以估计免疫性不育的发病率。据统计在不育夫妇约有10%-30%能检出抗精子抗体,正常生育力的夫妇能检出抗精子抗体的<2%。免疫不育的诊断应结合临床予以考虑。检验者在报告结果的同时,应注明检验的方法及设立对照情况,以利结果的判断。
  4.精液的生化检测:中性α-葡萄糖苷酶的测定:此酶除可认为附睾的功能指标外,现还可用于鉴别梗阻性与非梗阻性无精子症。
  5.白细胞精子症和精液微生物学检查 白细胞精子症是指每毫升精液中白细胞>1×106。计算精液中白细胞数量的标准方法是过氧化物酶法,此外也有采用免疫组织化学法,如运用抗白细胞及其亚类的单克隆抗体法等。这些方法由于受到多种因素的影响,其准确性尚待进一步提高,但是绝不能将精液中的园细胞认为是白细胞、脓细胞,更不能以此诊断为男生殖系感染。白细胞精子症的临床意义目前不太清楚,可见于感染、自身免疫性疾病、吸烟、酗酒、脊髓损伤患者的精液中。若怀疑有感染,可进行精液的微生物学检查,但是应当注意尽管很多微生物可以在精液中发现,但未必就是引起生殖道感染的病原菌,或许是皮肤、尿道前端的细菌污染了精液标本,如粪链球菌及表皮葡萄球菌培养阳性,应考虑污染的可能。人型支原体和解脲支原体也可从精液中分离出来,但是对于这两者,能否真正引起生殖道损害从而导致不育,目前仍有现相当大的疑问。沙眼衣原体可在精液中发现,并越来越成为年轻人引起附睾睾丸炎常见的原因。沙眼衣原体感染可以引起梗阻性无精子症,病人可以没有症状而有明显的精液参数改变。
  精液常规化验单
  特殊性检查
  1.”B”型超声检查:近年来由于超声医学的发展,在泌尿男生殖系的检查诊断上具有非常重要的用途和价值。
  (1) 在精索静脉曲张诊断上的应用:尽管运用物理检查就可以确定精索静脉曲张的诊断,但由于各检查者手法不同,有时出入甚大。特别是轻度的静脉曲张,应用“B”超取立位及卧位测定静脉内径,若其内径明显增宽,如>3毫米,可为诊断提供明确信息。
  (2) 阴囊内容的检查:可以清晰的检查睾丸、附睾的病变,测量睾丸的容积,还可通过彩色多普勒超声了解睾丸、附睾的血流供应,以估测睾丸的生精状况。
  (3) 梗阻性无精子症的检测:运用直肠探头可检查精道的通畅情况,先天性输精管缺如病变,可发现输精管的残余痕迹。输精管或射精管梗阻,可在梗阻近端发现管道扩张及其它相应的病理改变,如:输精管或射精管结石、钙化、纤维化,精囊的病变精囊扩张,精囊发育不良等。
  2.睾丸活检 睾丸活检是男性不育症重要的检查手段之一,可籍以了解睾丸病理变化、精子发生状况,明确病变部位,进行定量组织学分析,评估预后。取材方式可以穿刺针吸或手术切开取材。 近年来由于 ICSI的广泛应用,从睾丸(附睾)取精,已成为睾丸活检(穿刺)的重要手段,经皮附睾精子抽提术(PESA)及睾丸精子抽提术(TESE)已成为取精的常规方法。
  三 男性不育的治疗学
  (一)药物治疗:
  1.内分泌的药物治疗 有促性腺激素释放激素(GnRH)、促性腺激素(HCG/HMG)等,Kallmann氏综合征等低促性腺激素性性腺机能低下,能收到很好的疗效,但此类病人为数甚少。
  克罗米芬(Clomiphene)和它莫西芬(Tamoxifen) 在体内与雌二醇竞争,和其受体结合而为雌激素的拮抗剂,促使LH,FSH水平上升,为男性不育症的常用药物,但治疗剂量及疗效文献报告很不一致。用药前应检查血FSH、LH,若增高,则不适于用本药治疗。
  2.免疫性不育的药物治疗 一是针对感染, 采用合适的抗菌药物,其次是运用免疫抑制剂以降低患者体内的抗精子抗体的滴度。肾上腺皮质激素是常用的免疫抑制剂,但其副作用如股骨头坏死等,让人望而却步,免疫性不育采用精液优选,宫腔内人工授精有时能收到很好的效果。
  (二)手术治疗
  1.隐睾的外科治疗:施行睾丸下降固定术这早已为大家所肯定的手术方式,不同的意见在于手术的时间,近年来对隐睾的手术时间,有越来越提前的趋势,这是基于隐睾睾丸在1岁时,就已经产生了超微结构的病理变化,所以主张手术在2-3岁时进行,甚至有主张手术在2 周岁前进行者,但也有不同意见,有人认为只要手术在6岁前进行效果都一样。
  2.精索静脉曲张的外科治疗:由于精索静脉曲张是否为不育的病因一直有争论,因此有人认为外科治疗是无效的。与此相反,另一些人则认为精索静脉曲张是男性不育的主要原因,因此病人都应进行外科治疗。尽管手术的效果一直在争论,但WHO组织的一个研究,仍认为手术是有效的,手术后的平均妊娠率达35%,尽管对此研究有不少争议。
  3.精道梗阻的外科治疗:有输精管吻合术、输精管附睾吻合术、射精管梗阻经尿道行尿道镜切开术等,除后者外,对此类手术应以显微外科方式,以提高复通率。同时可采用阴囊探查术,使检查诊断治疗一次解决,避免精道的反复损伤。
  (三) 辅助生殖技术
  1.体外受精-胚胎移植及其衍生技术:包括体外受精-胚胎移植、配子/合子输卵管内或宫腔内移植、卵胞浆内单精子注射(ICSI)、植入前胚胎遗传学诊断等。自1978年体外受精-胚胎移植成功后,有关此方面的技术得以迅猛发展,其研究的重点,转向严重男性不育因素的治疗,如梗阻性和非梗阻性无精子症、严重的少、弱、畸精子症。为了克服精卵结合的障碍,经历了透明带部分切除(PZD),精子透明带下注射(SUZI)等显微授精技术。1992年Palemo等将精子直接注射到卵胞浆内,获得成功分娩。经过十余年来的不断改进,ICSI技术已成为治疗男性不育最有效的技术方法并逐步得到普及。但是我们还应看到ICSI技术可能存在的风险,由于施行ICSI技术避开了正常受精过程中的自然选择,使一些本来不能诞生的生命诞生了,也就有可能使一些疾病因子(或基因)得以遗传下来如Y染色体微缺失等而贻害后代。此外单精子显微注射操作过程中可能会损伤配子、合子甚而染色体的结构,在注射时还可能将某些杂质成分如: PVP、纤维素、油滴注入细胞内,因而ICSI治疗的安全性应予重视,在选择适应症时应取审慎态度。
  2.人工授精:人工授精一般分为供精人工授精(AID)、丈夫精液人工授精(AIH)。根据精液的使用方法可有冻精人工授精、新鲜精液人工授精和优选精液人工授精;依据授精的部位分为:阴道内、宫颈内、宫腔内、输卵管内、腹腔内人工授精。尽管现在已进入“试管婴儿”时代,但人工授精在不育症的治疗中,仍占有重要地位,这是因为 1)人工授精的疗效肯定可靠。(2)治疗方式简单,合乎自然,费用相对低廉。(3)为某些患者的惟一治疗,如:无精子症,不能通过睾丸、附睾得到精子者;男偶有遗传病不宜生育者等。

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