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原创 儿童白血病

王颖超 主任医师 郑大一附院 小儿内科
2016-09-19 816人已读
王颖超 主任医师
郑大一附院

【疾病概述

1.定义  白血病(leukemia)是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。其克隆的白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻,而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其它造血组织中白血病细胞大量增生积累,并浸润其它器官和组织,而正常造血受抑制。根据白血病细胞的成熟程度和自然病程,将白血病分为急性和慢性两大类。郑州大学第一附属医院小儿内科王颖超

急性白血病(acute leukemia AL)是造血干细胞的恶性克隆性疾病,发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞(白血病细胞)大量增殖并广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器,抑制正常造血。主要表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。大多起病较急,少数起病缓慢。 早期症状为面色苍白、乏力、精神不振、食欲低下,鼻出血或齿龈出血等;少数患儿以发热和类似风湿热的骨关节痛为首发症状。未经治疗者,自然病程平均仅三个月左右,短者可数天内死亡。

2.病因  人类白血病的病因尚未完全清楚。常见病因有以下几类:1.病毒感染 如EB病毒、HIV病毒等。多年研究已证明人类T-细胞白血病病毒(HTLV)可引起T淋巴细胞白血病。2.电离辐射 X射线、γ射线、电离辐射等。3化学因素 有机溶剂如汽油、橡胶;药物氯霉素、保泰松、乙双吗啉,抗肿瘤药物烷化剂等。4.遗传因素 家族性白血病约占白血病的7/1000。Downs综合症、先天性再生障碍性贫血(如Fanconi贫血)、Bloom综合症等,白血病的发病率均较高。5.其它血液病 某些血液病最终可能发展为白血病,如骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。

3.流行病学  小儿白血病发病率近十年来有所上升,在小儿恶性肿瘤中占首位。各年龄均可发病,37岁较多,约占小儿病例50%。一般发病率为35/10万人,高发区可达6.6/10万人。我国白血病中急性比慢性多见(约5.5:1),男性发病率略高于女性(1.81:1)。

4.分类  国际上常用的法英美(FAB)分类法将AL分为急性淋巴细胞白血病(简称急淋,acute lymphoblastic leukemia ,ALL)和急性非淋巴细胞白血病(简称急非淋,acute nonlymphoblastic leukemia ,ANLL)(或急性髓系白血病,acute myelogenous leukemia,AML)这两类再分成多种亚型。

(1)AML共分8型:

M0(急性髓细胞白血病微分化型)骨髓原始细胞>30%,CD33或CD13等髓系标志可呈阳性,淋巴系抗原通常为阴性,血小板抗原阴性。

M1(急性粒细胞白血病未分化型)原粒细胞占骨髓非红系有核细胞(NEC,指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数)的90%以上。

M2(急性粒细胞白血病部分分化型)原粒细胞占骨髓NEC的30%~89%,其它粒细胞>10%,单核细胞<20%。

M3(急性早幼粒细胞白血病)骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主,此类细胞在NEC中>30%

M4(急性粒-单核细胞白血病)骨髓中原始细胞占NEC的30%以上,各阶段粒细胞占30%~80%,各阶段单核细胞>20%。

M4Eo 除上述的M4特点外,嗜酸性粒细胞在NEC中≥5%

M5(急性单核细胞白血病) 骨髓NEC中原单核、幼单核及单核细胞≥80%。如果原单核细胞≥80%为M5a,<80%为m5b。>

M6(红白血病)骨髓中幼红细胞≥50%,NEC中原始细胞≥30%。

M7(急性巨核细胞白血病)骨髓中原始巨核细胞≥30%。血小板抗原阳性,血小板过氧化物酶阳性。

(2)ALL共分3型:

L1:原始和幼淋巴细胞以小细胞(直径≤12μm)为主。

L2:原始和幼淋巴细胞以大细胞(直径≥12μm)为主。

L3(Burkitt型):原始和幼淋巴细胞以大细胞为主。,大小较一致,细胞内有明显空泡,胞浆嗜碱性,染色深。

(3)免疫学分型,应用单克隆抗体检测淋巴细胞表面抗原标记,又将急性淋巴细胞白血病分为T、B两大系列,即T系急性淋巴细胞白血病(T-ALL)和B系淋巴细胞白血病(B-ALL)。

(4)2010年儿童急性白血病临床路径中急性白血病危险度分型标准:

1)标危组:必须同时满足以下所有条件:

① 年龄≥1岁且<10岁;② WBC<50×109/L;③ 泼尼松反应良好(第8天外周血白血病细胞<1×109/L);④ 非T-ALL;⑤ 非成熟B-ALL;⑥ 无t(9;22)或BCR/ABL融合基因;无t(4;11)或MLL/AF4融合基因;无t(1;19)或E2A/PBX1融合基因;⑦ 治疗第15天骨髓呈M1(原幼淋细胞<5%)或M2(原幼淋细胞5%-25%),第33天骨髓完全缓解。

2)中危组:必须同时满足以下4个条件:

① 无t(9;22)或BCR/ABL融合基因;② 泼尼松反应良好(第8天外周血白血病细胞<1×109/L);③ 标危诱导缓解治疗第15天骨髓呈M3(原幼淋细胞>25%)或中危诱导缓解治疗第15天骨髓呈M1/M2;④ 如有条件进行微小残留病(MRD)检测,则第33天MRD<10-2。同时至少符合以下条件之一:⑤ WBC≥50×109/L;⑥ 年龄≥10岁;⑦ T-ALL;⑧ t(1;19)或E2A/PBX1融合基因阳性;⑨ 年龄<1岁且无MLL基因重排。

3)高危组:必须满足下列条件之一:

① 泼尼松反应不良(第8天外周血白血病细胞>1×109/L);② t(9;22)或BCR/ABL融合基因阳性;③ t(4;11)或MLL/AF4融合基因阳性;④ 中危诱导缓解治疗第15天骨髓呈M3;⑤ 第33天骨髓形态学未缓解(>5%),呈M2/M3;⑥ 如有条件进行MRD检测,则第33天MRD≥10-2,或第12周MRD≥10-3

【诊断要点

1.依据临床表现  起病急缓不一。急者可以是突然高热,类似“感冒”,也可以是严重的出血。缓慢者常为脸色苍白、皮肤紫癜,月经过多或拔牙后出血难止。主要临床表现分以下两类:

(1)正常骨髓造血功能受抑制表现  表现为贫血、出血和感染。部分患者病程短者可无贫血。半数患者就诊时已有重度贫血,尤其是继发于MDS者。40%的患者可早期表现有出血,出血可发生在全身各部位,以皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血月经过多为多见。也可因眼底出血影响视力。颅内出血时会有头痛、呕吐、瞳孔大小对称,甚至昏迷而死亡。大量白血病细胞在血管中瘀滞及浸润、血小板减少和凝血异常以及感染,就出血的主要原因。半数患者以发热为早期表现。大部分为低热,继发感染后也可高达39℃~40℃。感染可发生于任何部位,以口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见,可发生溃疡和坏死;肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见,严重时可致败血症。最常见的致病菌为革兰阴性杆菌,如肺炎克雷伯杆菌、绿脓杆菌,大肠杆菌等。

(2)白血病细胞增殖浸润的表现  淋巴结和肝、脾大很常见,淋巴结肿大在急淋中较多见,有肝、脾肿大一般轻到中度,巨脾罕见。常有胸骨下段局部压痛,儿童可出现关节、骨骼疼痛。粒细胞白血病常在眼眶部位形成粒细胞肉瘤或绿肉瘤,累及骨膜,引起眼球突出、复视或失明。AL尤其是M4和M5,由于白血病细胞浸润可使牙龈增生、肿胀;皮肤可出现蓝灰色斑丘疹,局部皮肤隆起变硬,呈蓝紫色结节。ALL常可发生中枢神经系统白血病,儿童尤甚,常发生在治疗后缓解期,由于化疗药物难以通过血脑屏障,隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能被有效杀灭而引起。幼儿和青少年在ALL缓解后还可以发生睾丸白血病,表现为睾丸无痛性肿大,多为一侧性。

2.临床诊断依据

(1)贫血、出血、感染、白血病细胞浸润引起的肝、脾、淋巴结肿大,以及睾丸无痛性肿大和中枢神经系统白血病引起的头痛、头晕,呕吐、颈项强直,甚至抽粗昏迷等。

(2)血象  大多数白细胞增多,白细胞>10×10 9/L者称白细胞增多性白血病;白细胞<10×10 9/L者称白细胞不增多性白血病。血涂片分类检查可见数量不等的原始和幼稚细胞。可有不同程度的正常细胞性贫血。晚期血小板往往极度减少

(3)骨髓象  是诊断急性淋巴细胞白血病的主要依据和必要检查。原始细胞占全部骨髓有核细胞(ANC)≥30%为急性淋巴细胞白血病的诊断标准。骨髓象可有以下表现:①“裂孔”现象,骨髓象有核细胞显著增生,以原始细胞为主,而较成熟中间阶段的细胞缺如,并残留少量成熟粒细胞。②M2b以异常的中性中幼粒细胞为主,M3以多颗粒异常的早幼粒细胞为主,此类患者的原始细胞可能<30%。③正常的巨核细胞和幼红细胞减少。④auer小体仅见于anll,可与急淋鉴别。

3.协助检查与鉴别诊断

虽然根据临床表现、血象和骨髓象特点,诊断白血病一般不难,但因白血病细胞类型、染色体改变、免疫表型和融合基因的不同,治疗方案及预后也有很大不同。因此初诊时应对患者做MICM分析,以获得宝贵的原始资料。同时也要注意与以下疾病相鉴别:

(1)骨髓增生异常综合症(MDS) 该病可有病态造血,外周血中有原始和幼稚细胞,全血细胞减少及染色体异常,易于白血病混淆,但骨髓中原始细胞小于30%。

(2)某些感染引起的白细胞异常   如传染性单核细胞增多症,血象中可出现异形淋巴细胞,但形态与原始细胞不同,且病程短,可自愈。百日咳、风疹病毒等病毒感染时也可引起血象改变,要予以鉴别、

(3)巨幼细胞贫血  可与红白血病混淆,但骨髓中原始细胞不增多。

(4)急性粒细胞缺乏症恢复期   该症多有明确病因,血小板正常,原、

幼粒细胞中无Auer小体及染色体异常。

【治疗

白血病是一种难治性的血液病,具有复杂多变的临床特征,治疗上主要是以化疗为主的综合疗法,目的主要是杀灭体内癌细胞,降低其浸润症状,在使用化疗药物的同时,必须加强支持治疗,减少并发症,才能使病情好转至缓解。2010年卫生部已出台大病直补政策,对儿童急性淋巴细胞白血病(标危、中危组)及急性早幼粒细胞白血病等制定了详细的临床治疗路径,已在部分试点陆续施行。

1.治疗原则

(1)早期诊断、早期治疗;

(2)严格区分白血病类型,按照类型选择不同的化疗方案和相应的药物剂量;

(3)采用早起连续适度化疗和分阶段长期规范治疗的方针;

(4)同时要早期防治中枢神经系统白血病和睾丸白血病,注意支持疗法;

(5)持续完全缓解2.5—3年者方可停止治疗。

2.成功治疗的目标

(1)使患者迅速获得完全缓解(complete remission,CR)

(2)争取患者长期无病生存和痊愈

(3)尽量避免中枢神经系统白血病等

(4)避免药物副作用

(5)预防复发

(6)完全缓解(CR)的标准:①白血病的症状和体征消失;②外周血中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L,血小板≥100×109/L,白细胞分类中无白血病细胞;③骨髓中原粒细胞+早幼粒细胞(原单+幼单核细胞或原淋+幼淋巴细胞)≤5%,M3型除了原粒+早幼粒细胞≤5%,还应物Auer小体,红细胞及巨核细胞系列正常,无髓外白血病。④理想的CR时,白血病的免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志均应消失。

3.治疗方案

2010年大病直补政策制定了儿童白血病临床路径,以下急淋和急性早幼粒细胞白血病的具体方案均为路径中要求的方案。.

Ⅰ 急性淋巴细胞白血病(ALL)的化疗方案

(1)初始诱导化疗方案:

VDLP(D)方案:长春新碱(VCR)1.5mg·m-2·d-1,每周1次,共4次,每次最大绝对量不超过2mg;柔红霉素(DNR)30mg·m-2·d-1,每周1次,2-4; 左旋门冬酰胺酶(L-asp)5000-10000u·m-2·d-1,共6-10次;泼尼松(PDN)45-60mg·m-2·d-1,d1-28,第29-35天递减至停。或者PDN45-60mg·m-2·d-1,d1-7,地塞米松(DXM)6-8mg·m-2·d-1,d8-28,第29-35天递减至停。PDN试验d1-7,从足量的25%用起,根据临床反应逐渐加至足量,7天内累积剂量>210mg·m-2,对于肿瘤负荷大的患者可减低起始剂量(0.2-0.5mg·kg-1·d-1),以免发生肿瘤溶解综合征,d8评估。

(2)缓解后巩固治疗:

① CAM方案:环磷酰胺(CTX)800-1000mg·m-2·d-1,1次;阿糖胞苷(Ara-C)75-100mg·m-2·d-1 ,共7-8天;6-巯基嘌呤(6-MP)60-75mg·m-2·d-1 ,共7-14天。中危组患者重复一次CAM方案

② mM方案大剂量甲氨喋呤(MTX)3-5g·m-2·d-1,每两周1次,共4-5次四氢叶酸钙(CF)15mg·m-2 ,6小时1次,3-8次,根据MTX血药浓度给予调整;6-MP 25mg·m-2·d-1 ,不超过56天,根据WBC调整剂量。

上述方案实施期间需要进行水化、碱化。

(3)延迟强化治疗:

① VDLP(D)方案:VCR 1.5mg·m-2·d-1每周13每次最大绝对量不超过2mgDNR或阿霉素(ADR)25-30mg·m-2·d-1,每周1次,1-3;  L-asp 5000-10000u·m-2·d-1,共4-8次;PDN 45-60mg·m-2·d-1或DXM 6-8mg·m-2·d-1,d1-7,d15-21。

② CAM方案:CTX 800-1000mg·m-2·d-1,1次;Ara-C 75-100mg·m-2·d-1,共7-8天;6-MP 60-75mg·m-2·d-1,共7-14天。

中危组患者插入8周维持治疗(即用8周6-MP+MTX方案,具体方案见下)。

中危组患者重复一次上述VDLP(D)和CAM方案。

(4)维持治疗方案:

① 6-MP+MTX方案:6-MP 50mg·m-2·d-1,持续睡前空腹口服;MTX 15-30mg·m-2,每周1次,口服或肌注,持续至终止治疗(男2.5-3年,女2-2.5年)。根据WBC调整方案中的药物剂量。

② VD方案(6-MP+MTX方案期间每4-8周插入):VCR 1.5mg·m-2·d-1,1每次最大绝对量不超过2mg;DXM 6-8mg·m-2·d-1,d1-7。

(5)中枢神经白血病(CNSL)的防治:腰穿及鞘内注射至少16-24次。根据危险度分组可单用MTX或三联鞘注

初诊时即诊断CNSL的患儿,年龄<1岁不放疗,年龄≥1岁者,需接受相应剂量头颅放疗。

不同年龄三联鞘注药物剂量(mg/次)

年龄(月)              MTX            Ara-c            Dex

<12                 6mg            15mg             2.5mg

12~36              9mg            25mg             2.5mg

>36                   12.5mg         35mg             5mg

Ⅱ急性髓系白血病(AML)的化疗方案

与ALL相比,小儿AML的诱导缓解难度较大,完全缓解率稍低,预后不如ALL乐观。

(Ⅰ)除M3外,各种AML的化疗方案基本一致,现在常用方案如下:

(1)诱导治疗:

①DA方案:柔红霉素(DNR)3040mg/㎡/d,静滴,d1~d3;阿糖胞苷(Ara-C)150200mg/㎡/d,静滴,q12h,d17。②DEA方案:DNR和Ara-C同上;依托泊苷(VP-16)100~150mg/㎡/d,静滴,d57

(2)缓解后治疗:

①巩固治疗:如果诱导方案有效,采用原方案1~2个疗程;

②骨髓抑制性维持治疗:仅用于不能进行根治治疗的患儿。常用方案有DA、DEA、COAP、CAM中的3个有效的方案进行序贯治疗,第一年每4周一个疗程,第二年每6~8周一个疗程,第3年每8~12周一个疗程,3年左右后治疗结束。

③根治性强化治疗:应用中、大剂量阿糖胞苷方案,或进行造血干细胞移植。

④中枢神经系统白血病治疗:即进行三联鞘注,诱导治疗期每周2次,完全缓解后每12~24周一次。

(Ⅱ)急性早幼粒细胞白血病(AML-M3)的化疗方案(2010年儿童白血病临床路径标准方案)

(1)诱导治疗:

① 单独使用全反式维甲酸(ATRA)或联合使用柔红霉素(DNR):ATRA:20-30mg·m-2 ·d-1×28-40d如联合DNR,DNR在ATRA治疗后第4天开始,最大量可达135mg·m-2,至少拆分为3天给予 ② ATRA联合三氧化二砷(ATO): ATRA:20-30mg·m-2 ·d-1×28-40d; ATO:0.2mg·Kg-1·d-1×28-35d。

可根据治疗过程中白细胞数量变化适量加用DNR、羟基脲等细胞毒药物

(2)缓解后巩固治疗,可行3疗程化疗,可供选择的方案如下: DA方案,MA方案,HA方案,单用DNR,单用MTZ,ATO联合ATRA:

① DA方案:DNR 40-45mg·m-2·d-1×3d,Ara-C 100-200mg·m-2·d-1×7d;② MA方案米托蒽醌(MTZ) 6-10mg· m-2 · d-1×3d,Ara-C 100-200mg·m-2 ·d-1×7d③HA方案: 高三尖杉酯碱(HHT)2.0-4.0mg·m-2 ·d-1×7-9d,Ara-C 100-200mg·m-2·d-1×5-7d;④ 单用DNR: DNR 40-45mg·m-2·d-1×3d;⑤ 单用MTZ: MTZ 6-10mg·m-2 ·d-1×3d;⑥ ATRA联合ATO:ATRA 20-30mg·m-2 ·d-1×28d, ATO 0.2mg·Kg-1·d-1×28d。如为高危患者初诊时WBC≥10×109/L),可将DAMA方案中的Ara-C换为1-2g·m-2,q12h ×3d。

(3)中枢神经白血病(CNSL)的防治:腰穿及鞘内注射至少4次,方案如前表。

(4)缓解后维持治疗,序贯应用ATO、ATRA、6-巯基嘌呤(6-MP)+甲氨喋呤(MTX)或6-TG+Ara-C方案,共5周期。

1)ATO 0.2mg·Kg-1·d-1×14-28d2)ATRA 20-30mg·m-2 ·d-1×14-28d3)6-MP+MTX或6-TG+Ara-C:① 6-MP+MTX :6-MP 50-100mg·m-2 ·d-1,持续12周口服,MTX 20mg·m-2,每周1次,持续12周;② 6-TG+Ara-C:6-TG 75 mg·m-2 ·d-1×7d,Ara-C 100mg·m-2·d-1×7d。

Ⅲ 化疗中及化疗后支持治疗。

(1)感染防治:

① 给予复方磺胺异唑预防卡氏肺孢子虫肺炎;② 发热患者建议立即进行病原微生物培养并使用抗菌药物,可选用头孢类(或青霉素类)抗炎治疗,3天后发热不缓解者,可考虑更换碳青酶烯类和/或糖肽类和/或抗真菌治疗;有明确脏器感染患者应根据感染部位及病原微生物培养结果选用相应抗菌药物;③ 严重感染时可静脉输注丙种球蛋白。

(2)脏器功能损伤的相应防治:止吐、保肝、水化、碱化。

(3)成分输血: 适用于Hb﹤80g/L,PLT﹤20×109/L或有活动性出血的患者,分别输浓缩红细胞、单采或多采血小板。有心功能不全者可放宽输血指征。

(4)造血生长因子:化疗后中性粒细胞绝对值(ANC)≤1.0×109/L,可使用G-CSF 5μg·Kg-1 ·d-1

【预后

小儿急性白血病的治疗效果远比成人的好,近十几年来,由于化疗方案的不断改进及新药的出现,小儿急性淋巴细胞白血病化疗的早期完全缓解率在95%以上,已不再被认为是致死性疾病;急性非淋巴细胞白血病的初治完全缓解率亦已达80%,5年无病生存率约40%~60%。

【转诊指征

急性白血病发病较急,仅凭贫血、出血、感染的临床表现难以确诊,为避免延误病情,出现以下情况者基层医院可考虑转诊:

1.发现血象异常,诊断不明确,不能排除血液系统恶性疾病

2.诊断明确,但医院不具备正规化疗环境

3.化疗过程中出现严重并发症,如严重感染、心功能及肝肾功能损害等。

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王颖超 主任医师

郑大一附院 小儿内科

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