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转载 儿童急性淋巴细胞白血病诊疗常规

王颖超 主任医师 郑大一附院 小儿内科
2016-09-19 1608人已读
王颖超 主任医师
郑大一附院

一、急性淋巴细胞白血病(ALL)诊断及分型 

(一)ALL诊断依据:
1.临床症状、体征:发热、苍白、乏力、出血及肝、脾、淋巴结等脏器浸润表现。
2.血象改变:血色素及红细胞计数降低,血小板减少,白细胞计数增高、正常或减低,分类可发现不等数量的原、幼淋巴细胞或不见原、幼淋巴细胞。 郑州大学第一附属医院小儿内科王颖超
3.骨髓形态学改变是确诊的主要依据:骨髓涂片中有核细胞大多呈明显增生或极度增生,仅少数呈增生低下,均以淋巴细胞增生为主,原始+幼稚淋巴细胞必须≥30%才可确诊为ALL。与其它白血病的鉴别见表-1
表-1:三种类型急性白血病原始细胞的鉴别
2.免疫分型:分为T、B二大系列:
(1)T细胞型(T-ALL):具有阳性的T淋巴细胞标志,如CD1、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、以及TdT等。
(2)B细胞型(B-ALL):又分为4个亚型:
①早期前B(early PreB-ALL),又称早期前B I型淋巴细胞白血病,HLA-DR及CD19和(或)CyCD22阳性,其他B系标志阴性。
②普通型(C-ALL),又称早期前BⅡ型ALL(early Pre B-ALLⅡ)。CD10阳性,CyIg和SmIg均为阴性,其他B系标志CD19、CyCD22以及HLA-DR多为阳性。
③前B型(Pre B-ALL),CyIg阳性,SmIg阴性,其他B系标志CD19、CD20、CD10、CyCD22以及HLA-DR常为阳性。
④成熟B型(B-ALL),SmIg阳性,CyIg阳性或阴性,其他B系标志CD19、CyCD22、CD10、CD20以及HLA-DR常为阳性。
(3)伴有髓系标志的ALL(My+-ALL):具有淋巴系的形态学特征表现,伴有个别、次要的髓系的特异抗原标志(CD13,CD33或CD14等阳性),但以淋巴系特异的抗原表达为主。
3.细胞遗传学改变:
(1)染色体数量改变:有≤45条染色体的低二倍体和≥47条染色体的高二倍体。
(2)染色体核型改变:与ALL预后密切相关的核型异常有:t(12;21),ETV6-CBFA2融合基因;t(9;22),BCR-ABL融合基因以及t(4;11),MLL-AF4融合基因。
4.临床分型:
(1)临床分型分为二型: ①高危(HR-ALL):具备下述任何一项获多项危险因素者。 ②标危(SR-ALL):不具备下述任何一项危险因素者。
(2)危险因素: ①<12个月的婴儿白血病;②诊断时已发生中枢神经系统白血病(CNSL)核(或)睾丸白血病(TL)者,③染色体核型为t(4;11)或t(9;22)异常;④小于45条染色体的低二倍体;⑤诊断时外周血白细胞计数≥50×109/L;⑥泼尼松诱导试验60mg/(m2·d) ×7天(d1-7,下同),第8天外周血白血病细胞≥1×109/L(1000/μL),定为泼尼松不良效应者;⑦SR-ALL诱导化疗6周不能获完全缓解(CR)者。
二、中枢神经系统白血病(CNSL)诊断标准
(一)治疗前有或无中枢神经系统(CNS)症状或体征,脑脊液(CSF)中白细胞计数>0.005×109/L(5/μL),并且在CSF沉淀制片标本中其形态为确定无疑的原、幼淋巴细胞,可以确诊。
(二)能排除其他原因引起的CNS表现和CSF异常,临床可疑CNSL者,应暂时按CNSL处理,动态观察CNSL及CSF的变化。
三、睾丸白血病诊断标准 单侧或双侧睾丸肿大,质地变硬或呈结节状缺乏弹性感,透光试验阴性,睾丸超声波检查可发现非均质性浸润灶,活组织检查可见白血病细胞浸润。
四、小儿ALL的治疗
(一)治疗原则:按型选方案,早期连续强烈化疗、长期治疗。
(二)HR-ALL化疗:
1. 诱导治疗:VDLP 4周 长春新碱(VCR)1.5mg/m2/次,最大量≤2mg/m2静脉注射,1次/周,共4次; 柔红霉素(DNR,D)30mg/m2/次, 5%葡萄糖液100ml稀释快速静脉滴注(30-40分钟);1次/周,共4次;
左旋门冬酰氨酶(L-ASP)5000-10000U/m2/次静脉滴注或肌注,QOD,共8~10次。
泼尼松(Pred)60mg/m2·d,d1-28(d1-7为泼尼松试验),1天量分3次口服,d29起每2天减半,1周内减停。
2. 巩固治疗:缓解后,宜在d29-32天开始。 CAT:CTX800-1000mg/m2,快速静滴,d1; 阿糖胞苷(Ara-C)2g/m2,q12h× 4次,d2-3,静脉滴注; 6-巯基嘌吟(6-MP)75mg/m2·d,晚间一次口服,d1-7。
3. 髓外白血病预防性治疗:
① 三联鞘注(IT)每1~2周1次,有中枢神经系统白血病者1-3次/周鞘注,剂量见表3。
表3 不同年龄三联鞘注药物剂量(mg)
② HD-MTX+CF(大剂量氨甲蝶吟-四氢叶酸钙)疗法:于巩固治疗休息1-3周后,视血象恢复情况而定,待中性粒细胞(ANC)计数>1.5×109/L,WBC≥3×109/L,肝、肾功能无异常时尽早开始。每10天1疗程,共2个疗程。治疗前查血常规、尿常规、肝肾功能,应基本正常。每疗程MTX 3.0/m2,1/6量(不超过500mg/次)作为突击量在30分钟内快速静脉滴入,余量于12-24小时内均匀滴入。突击量MTX滴入后0.5-2小时内,行三联IT 1次。开始滴注MTX36小时后用CF解救,首剂30mg/m2,以后15mg/ m2,每6小时1次,肌注,共7-8次。HD-MTX治疗前3天开始口服碳酸氢钠1.0g,每日3次,至用药后1周,并在治疗当天给5%碳酸氢钠3-5ml/kg,稀释3-4倍后静滴,使尿PH≥7。用HD-MTX当天及后3天需水化治疗,量为3000ml/m2·d。记24小时尿量3天。用MTX第3-5天复查,血常规、尿常规,并注意口腔溃疡情况。必要时复查肝、肾功能。若毒性重可酌情延用四氢叶酸钙或加量。HD-MTX治疗期间同步用VP方案。
③颅脑放疗:原则上3岁以上患儿,凡诊断时WBC计数≥100×109/L,有t(9;22)或t(4;11)核型异常,诊断时有CNSL,因种种原因不宜作HD-MTX治疗者,于CR后6个月时进行,总剂量18Gy,分15次3周内完成,或12Gy,分10次,于2周完成。同时每周IT 1次。放疗期间口服6MP(或6TG)和MTX,或用VP方案。病危急淋、脑膜浸润者,放疗前3个月内不作HDMTX,放疗后6个月内也不作。
4. 早期强化治疗 重复其诱导方案或用VPLD 2周后继用VM-26+Ara-C 2周。具体用法:VM-26 160mg/m2加入100%Glucose500ml/m2静脉滴注4小时,继续Ara-C200-300mg/m2静滴1小时,每周1-2次。
5. 维持及加强治疗 ① 维持用药6MP75mg/m2·d Qn顿服,MTX30mg/m2次 iv或po,每周1次,连用4周休1周,再用4周休1周,反复维持,遇强化治疗时暂停。 ② 强化:每3个月用COAP方案强化1疗程,或用VPLD2-3周或VM-26+Ara-C 2周强化1次,无中枢神经系统白血病时每半年1次HD-MTX,有中枢白血病者9个月2次HDMTX,每次做2个疗程 (如1月作HDMTX 2个疗程,鞘注2次 →4月则VPLD强化1次,鞘注1次→7月则作HDMTX2个疗程,鞘注2次→ 10月则可用COAP强化1疗程 ,如此循环)
6. 总疗程 自维持治疗算起 女孩3年、男孩3.5年。
(三)初诊时CNSL的治疗:在进行诱导化疗的同时,三联鞘注第1周3次,第2、3周各2次,第4周1次,共8次。一般在鞘注化疗2-3次后CSF常转阴。然后在完成早期强化治疗后(诱导、巩固、髓外白血病防治和早期强化后第6个月),作颅脑放疗18Gy,作完放疗后不能再作HD-MTX+CF治疗,但三联鞘注必须每8周1次,直至终止治疗。CR后发生CNSL复发的患儿也可按这一方法治疗,但在完成三联鞘注第5次后,必须用VDLDex和VM26+Ara-C各一个疗程作全身强化治疗,以免由CNSL引发骨髓复发,并继续完成共8次鞘注。颅脑放疗紧接全身强化治疗之后。此后三联鞘注每8周1次,直至终止治疗。
(四)初诊时睾丸白血病(TL)的治疗:在确诊TL后,先完成诱导治疗获CR若是双侧TL,则作双侧睾丸放疗,总剂量为24-30Gy;若是单侧TL,也可作双侧睾丸放疗(因为目前尚无作单侧睾丸放疗的方法)或病侧睾丸切除。在作TL治疗的同时继续进行巩固、髓外白血病防治和早期强化治疗。CR后患儿发生TL,则先作上述的TL的治疗,紧接着VDLDex和VM26+Ara-C方案各一个疗程,作全身治疗,以免由TL引发骨髓复发。
五、支持治疗及积极防治感染要点:
 (一) 尽可能清除急、慢性感染灶。对疑似结核病者需要抗痨等保护性治疗。
 (二) 加强营养,不能进食或进食极少者可用静脉营养;加强口腔、皮肤和肛周的清洁护理;加强保护隔离。预防和避免院内交叉感染。
 (三) 强烈化疗期间可酌情用成分输血,用少浆红细胞悬液或单采血小板悬液;有条件者还可预防性地用静脉丙种球蛋白输注;还可酌情应用细胞集落刺激因子(C-CSF或GM-CSF)等。
 (四) 预防性应用SMZco25mg/(kg·d),每周连用3天。并积极治疗细菌、病毒、深部真菌及卡氏肺囊虫性肺炎等感染。
 (五) 预防高尿酸血症:在诱导化疗期充分水化及碱化尿液,WBC>25×109/L要同时服用别嘌吟醇200-300mg/(m2·d),共5-7天。
六、化疗注意事项
 (一)每一个疗程化疗完成后,一旦血象恢复(WBC≥3×109/L,ANC> 1.5×109/L),肝肾功能无异常,须及时作下一阶段化疗,尽量缩短2个疗程之间间隙时间(一般是2-3周)。
 (二)在每一化疗疗程中,一旦疗程未完成或出现WBC低下,尤其是诱导过程中出现骨髓抑制时,不能轻易终止化疗,应该在作积极支持治疗的同时,继续完成化疗。
 (三)维持化疗期间,尤其是维持化疗早期,应根据WBC控制在3×109/L,ANC1-1.5×109/L,及时调整MTX和6-MP的剂量;若WBC始终大于4×109/L,不能下降者,易复发;若ANC过早或长时间<1×109/L,则易发生严重感染。
 (四)在化疗过程中,一旦出现严重感染,应减缓或暂时中断化疗,待积极控制感染后继续尽快完成化疗。
 (五)遇严重出血时,及时大力止血,注意防治DIC,血小板极低(小于20×109/L)时,及时输注足量单采血小板悬液,以免发生致死性颅内出血。
 (六)每一疗程前后必须检查肝肾功能,尤其是HD-MTX和HD-Ara-C治疗。肝肾功能异常时,须及时积极治疗,以期尽早恢复。
 (七)在缓解后的治疗过程中,如遇不能用与化疗相关、感染相关解释的不明原因的白细胞和(或)血小板低下时,并迟迟不能恢复者,要警惕早期复发,应及时作骨髓涂片检查,追查原因。不能盲目等待延长休疗时间。
 (八)DNR前后必须作心电图检查,注意维护心功能正常。为预防不可逆性的心肌毒副作用,须密切注意DNR累积量不超过360mg/m2;小于2岁不能超过300mg/m2。CTX累积剂量最好不大于3.0g/m2,以预防继发性肿瘤和影响生育功能。

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王颖超 主任医师

郑大一附院 小儿内科

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