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尹剑辉 三甲
尹剑辉 副主任医师
昆明市第一人民医院 普外科

甲状腺微小乳头状癌规范化诊疗:争议突起,结论尚早

华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科
(湖北武汉 430022)

随着大众健康意识的增强和超声诊断水平的提高,甲状腺微小乳头状癌(PTMC)在全部甲状腺癌中的占比越来越高,在部分大医院已经占全部甲状腺癌的 75% 左右。这类患者的不断增多,使得社会大众和医学业界对于 PTMC 的诊疗高度关注,也使得原本相对已经达成共识的诊疗原则不断被质疑,围绕 PTMC 的诊断和治疗,近几年争议突起。现就主要的争议话题和相关临床证据进行讨论,以期将争议引入到更为客观、科学、理性的轨道上来。

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PTMC 是否应该诊断以及要不要手术?

2015 年美国甲状腺协会(ATA)发布了新版《成人甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊疗指南》[1],其中有两大观点对 PTMC 的诊疗影响巨大,也颇有争议:一是直径小于 1 cm 的甲状腺结节一般无需评估和施行细针穿刺检查(FNA),也就意味着绝大多数 PTMC 不会被诊断;二是虽然确诊的甲状腺癌一般都需要手术治疗,但是,没有转移和局部侵犯的临床证据,也没有确切的高侵袭性细胞学证据的 PTMC,也可以采用密切随访代替手术。

1.1 PTMC 是否应该诊断?

提出 PTMC 不需要诊断的理由和证据,主要是出于医疗经济学考量,证据是基于 PTMC 治疗效果好,其复发率和死亡率都很低。并没有任何在 PTMC 阶段不予诊断,等到病灶直径超过 1 cm 后再做诊断不会增加手术范围、转移率、复发率和死亡率,也不会增加手术后治疗的复杂性(如更多的患者需要更深度的 TSH 抑制,和(或)更多患者需要接受放射性碘治疗等)的直接证据。

实际上,甲状腺乳头状癌虽然总体上治疗效果很好,但其发展和预后和其他恶性肿瘤并无本质区别,同样表现为随着肿瘤进展,转移率、复发率和死亡率都会随之而上升,治疗难度增大和医疗花费增多而治疗效果下降的基本规律。如有资料表明,PTMC 淋巴结转移率是 44.78%,而病灶直径大于 1 cm 的甲状腺乳头状癌的淋巴结转移率是 77.94% [2]。

大量临床资料表明,甲状腺癌并不能单纯以肿瘤大小来判断其危害性。即使是 PTMC,国内资料 [3] 表明有 30.5% 有中央区淋巴结转移,37.8% 是多灶性的,23.6% 是双侧的,67.3% 有被膜/腺外侵犯。日本的资料 [4] 表明,中央区淋巴结转移率是 64.1%,侧颈区淋巴结转移率是 44.5%。这些都是公认的甲状腺癌的高危因素,在部分 PTMC 也同样存在。

因此,不对有恶性可能的直径小于 1 cm 的甲状腺结节进行评估,是有可能延误甲状腺癌的及时治疗的,尤其是对部分具有高危因素的 PTMC 进行及时的诊断和治疗。

1.2 「低危」PTMC 是否可以用密切随访代替手术治疗?

2015 年 ATA 指南提出「低危」PTMC 可以用密切随访代替手术的主要依据是来自日本的两项研究报道。其一是 1235 例 PTMC 患者,随访 5 年,5% 的肿瘤增大>3 mm,1.7% 淋巴结转移;随访 10 年,8% 的肿瘤增大,3.8% 淋巴结转移 [5]。其二是 230 例 PTMC 患者,随访 1~12 年,平均 5 年,7% 肿瘤增大(肿瘤直径>12 mm),1% 淋巴结转移 [6]。他们的排除标准是肿瘤邻近气管或位于背侧靠近被膜;FNA 提示高级别肿瘤;淋巴结转移;随访期间疾病进展。

从这两项规模和随访时间有限的研究结果看,「低危」PTMC 肿瘤进展和淋巴结转移率均极低,肿瘤增大仅 7%~8%,淋巴结转移率仅 1%~3.8%。但是,更多中心、更多数量和更大规模的临床研究和流行病学数据却明显与此不同。

首先,PTMC 中央区淋巴结是否有转移难以准确评估,许多研究表明,所谓临床淋巴结阴性(CN0)的患者,其实淋巴结转移率与未做评估者的 30% 左右基本相同。如 233 例 CN0 的 PTMC,其实际中央区淋巴结转移率为 30% [7];268 例 CN0 的 PTMC 患者,其实际中央区淋巴结转移率是 33.6% [8];400 例 CN0 的 PTMC,其实际中央区淋巴结转移率是 28%[9]。这表明 PTMC 是否有中央区淋巴结转移,目前的评估体系根本测不准;还表明日本的两项研究中 PTMC 患者的淋巴结转移情况很可能被严重低估或漏诊。

其次,毫无疑问,所有直径大于 1 cm 的甲状腺乳头状癌都是由 PTMC 进展而来。而大样本的流行病学资料表明,在甲状腺癌的不同大小的肿瘤构成里面,直径大于 1 cm 的甲状腺乳头状癌是大量存在的。

如美国癌症登记资料 SEER 的研究 [10] 发现,1992~2006 年,一共有 36583 例甲状腺癌,直径小于 1 cm(即 PTMC)的仅为 7021 例,占全部乳头状癌的 19.2%,其他都是直径大于 1 cm 的乳头状癌,高达 29562 例,占比超过 80%。说明在 PTMC 检出率不高的年代,大量的 PTMC 是在进展到肿瘤直径 1 cm 以上才被诊断出来。

另一项同样基于 SEER 数据更新的研究 [11] 表明,1984~2010 年,美国分化型甲状腺癌的发病率增长率按确诊时肿瘤大小分开统计,直径小于 0.5 cm 甲状腺癌年均增长 5.09%,直径为 0.5~0.99 cm 甲状腺癌年均增长 8.45%,直径为 1.0~1.99 cm 甲状腺癌年均增长 3.42%,直径大于 2.0 cm 甲状腺癌年均增长 2.96%。说明无论肿瘤直径是小于 1 cm 还是大于 1 cm 的甲状腺癌发病率都在增长,也表明大部分 PTMC 是会进展到直径 1 cm 以上的,只是需要的时间长短不一而已。

最后,从科学逻辑的角度来看,甲状腺癌从单个细胞癌变,进而进展到病灶直径为 0.1 cm、0.5 cm、0.99 cm,再到大于 1 cm,是一个渐进的过程,为什么它一定会永远静止在 0.3 cm、0.5 cm,抑或 0.99 cm 呢?机理何在?常识又何在呢?如果密切随访的最终结局,只是把 PTMC 变成大癌,把没有转移的甲状腺癌变成有转移的甲状腺癌,把单纯手术即可解决问题的甲状腺癌变成还需要深度 TSH 抑制和放射性碘治疗的甲状腺癌,这样的观察随访的意义又何在呢?

综上所述,对于 PTMC,因为治疗效果好,所以不需要诊断、治疗,从逻辑上来讲是错误的,也是违背恶性肿瘤早发现、早诊断、早治疗的基本原则的。同样,对于小样本、短周期(甲状腺乳头状癌可能需要 20 年或更长的观察研究周期)的研究结果,可以作为进一步开展科学研究的线索,但要立刻改变现有的诊疗原则,也不是科学、审慎和负责任的。

另外,医疗负担和开销,是一个社会经济问题,不能与科学相悖,只能在尊重科学和医学规律的基础之上来考虑节省医疗开支,而不能为了节省医疗开支而罔顾医学规律。

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PTMC 应该腺叶切除还是全切? 中央区淋巴结要不要清扫?

2015 版 ATA 指南,对 PTMC 主要推荐腺叶切除,也不推荐中央区淋巴结预防性清扫。诚然,对于 PTMC,全部采用甲状腺全切,肯定有过度治疗;但是,全部采用腺叶切除,又会有部分患者治疗不足。中央区淋巴结清扫也同样如此。

对于手术方式,应该做如下考量。一是手术前可以确定的高危因素是否存在? 如甲状腺癌家族史、颈部射线接触史、临床淋巴结转移、多灶性癌、甲状腺被膜或周围组织侵犯、患者年龄为青少年等。

二是手术中发现或确定有周围侵犯、淋巴结转移、多灶性癌、腺内播散、高侵袭亚型、血管淋巴管侵犯或癌栓、手术切缘癌阳性等;存在上述情况一般都应该优先考虑全切和中央区淋巴结清扫。因为肿瘤大小并不是唯一决定肿瘤风险的因素,而 PTMC 只是就肿瘤大小的分类。

三是患者的意愿,是否不能接受以后复发或再次手术,是否接受终身服用甲状腺素药物等; 四是肿瘤直径是否大于 0.6 cm、患者性别为男性等。这些则是相对考量的因素。

如果没有上述因素,一般 PTMC 患者可以只行腺叶切除,也不需要清扫中央区淋巴结。

总之,目前针对 PTMC 的诊断和治疗,还有不小的分歧和争议,但是,对于比较极端的研究结果,比如样本量较小、单中心、颠覆常识和逻辑的结论,还需要审慎对待。而不应该匆忙得出结论或改变已经由大量临床实践证明的基本原则。这类探索性的研究结果,还需要更进一步的科学研究来验证。

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尹剑辉
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