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尹有宽 三甲
尹有宽 主任医师
复旦大学附属华山医院 感染病科

为何乙肝难以治愈

慢性乙型病毒性肝炎影响着全球超过 2.5 亿人口,每年约有 65 万人死于 HBV 相关终末期肝病。我国是乙型肝炎病毒感染大国,约有1.2亿人被乙肝病毒感染,母婴传播是乙肝病毒感染的主要途径,新生儿被感染后可在体内持续存在数年,在青春期后可陆续发病。共价闭合环状(cccDNA 是慢性乙肝持续感染的元凶,作为病毒复制的中介,其在宿主肝细胞核内以微染色体的形式存在,目前的治疗手段难以将其彻底清除,从而达到慢性乙肝的彻底治愈。复旦大学附属华山医院感染病科尹有宽

古语说:野草烧不尽,春风吹又生。乙肝病毒的顽强就像野草一样难以烧尽春风一来它就会恣意生长。乙肝病毒生产力强,容易传染,难于治疗,这已经是不争的事实。其原因主要与以下因素有关:

     1.乙肝病毒顽强的生命力。在病毒之中,乙肝病毒的生命是很强大的。实验研究证明,乙肝病毒在外界环境中具有很强的抵抗力,通常在37℃能稳定60分钟;一般的化学消毒剂或加热到60℃4小时均不能将其灭活;只有煮沸10分钟或高压蒸汽121℃消毒10分钟,或加热65℃10小时,才有可能将其杀灭。而在20℃储存20年以上,仍具有抗原性及传染性。表面抗原在酸碱度为2.4的条件下,能保持6小时的稳定性,但病毒的感染性消失。将表面抗原阳性患者的血清涂抹于塑料贴面、铅片、布片或纸片上,在25℃的条件下可维持1周,6℃条件下可维持40天。可见,为避免交叉感染,乙肝病人的用品应经过严格消毒,并且周围人群最好接种乙肝疫苗。

    2.缺乏自发性病毒清除机制。

    人体对许多病原微生物具有自发性清除机制,可借助于免疫系统的强大功能将其清除出体外。但对乙肝病毒,却缺乏自发性清除机制,乙肝病毒可以通过免疫耐受来影响宿主的免疫应答,使人体与病毒长期和平共处,故有一种观点认为一旦感染乙肝病毒,则终生难去,尤其是婴儿感染后极容易产生免疫耐受性,这也是婴幼儿感染乙肝病毒极难治愈的原因。

   3.只能抑制难以杀灭。

    目前,所有抗病毒药物共同存在的主要问题是抗病毒作用弱,只能抑制病毒,不能杀灭病毒,停药后复发率高,耐药性产生速度快。其原因主要是乙肝病毒复制的原始模板为共价闭合环状DNAcccDNA),目前用于抗病毒的各种药物入干扰素、拉米夫定等只能在cccDNA以下的复制环节起作用,并不能直接作用于cccDNA,表面上看乙肝病毒已经清除,但cccDNA仍然留在肝细胞内,一旦条件许可,病毒就可以此为模板,重新大量复制。这就好像那离离原上草,虽然被烧去枝叶,但根还在,只要春风一吹,又纷纷冒出芽来。所以要彻底控制、消除乙肝病毒的关键在于彻底清除肝细胞内的乙肝病毒cccDNA。这是今后在研制新的抗乙肝病毒药物时的努力方向。

  4.敌我难分。

    乙肝病毒的持续存在是一个令医师和患者都头痛的问题,其原因是乙肝病毒基因已经与患者肝细胞中的基因发生了整合。病毒基因与肝细胞基因整合的结果是敌我难分,使现有的各种抗病毒药物对这种整合型的乙肝病毒无清除能力。

乙肝病毒为何如此难以杀灭?

  乙肝病毒致病机理复杂 外用药物很难奏效

  1.乙肝病毒有两层衣壳,外衣壳和内衣壳,具有多种抗原。各种抗原都有很强的毒性,能引起多种类型的损伤。

  2.乙肝病毒的表面抗原能刺激抑制T细胞增殖,导致乙肝病毒能不受障碍地长期重复感染-复制-释放--再感染 再复制的病理过程。长期形成病毒血症,这也就是乙肝难以康复的原因之一。

  3.乙肝病毒血症同样也能引起机体的免疫反应,导致病情加重,难以康复。

  4.部份乙肝患者,由于长期受病毒刺激致使乙肝病毒的基因整合于肝细胞的DNA中,引起肝细胞突变发展成为原发性肝细胞癌。

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尹有宽
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