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尹有宽 三甲
尹有宽 主任医师
复旦大学附属华山医院 感染病科

胸腺肽α1(胸腺法新)联合恩替卡韦在降低乙型肝炎肝硬化患者HCC发生风险初探

在我国,乙型肝炎是导致肝硬化、肝癌发生的最主要病因。乙型肝炎患者合并肝硬化、肝癌后, 死亡率较高, 疾病负担沉重。目前临床治疗乙型肝炎肝硬化以抑制病毒复制、改善肝功能及延长生存期为主。但是, 如何进一步寻找更合理、更有效的治疗方案, 对患者而言具有积极意义。

由首都医科大学附属北京友谊医院尤红教授主持参与国家十二五课题:“恩替卡韦联合胸腺肽α1治疗乙型肝炎病毒相关代偿期肝硬化:前瞻性、多中心、随机、开放标签研究”对恩替卡韦联合胸腺肽治疗乙型肝炎肝硬化的临床效果进行了卓有成效的探索。结果显示:恩替卡韦联合胸腺肽α1治疗,在第一阶段观察周期内已表现出抑制肝癌发生的趋势,对病人整个身体状态和生活状态的改善有积极作用。借此研究,围绕我国乙型肝炎病毒相关代偿期肝硬化的诊疗现状以及最新进展等热点问题,“肝胆相照平台”有幸对尤红教授进行了专访,内容整理如下。

1. 乙型病毒肝炎相关肝硬化/肝癌的流行病学和疾病负担
“恩替卡韦联合胸腺肽α1治疗乙型肝炎病毒相关代偿期肝硬化:前瞻性、多中心、随机、开放标签研究”,实际上是在国家十二五和十三五重大传染病专项支持下进行的。众所周知,中国一直是个乙肝大国,我国普通人群表面抗原阳性携带率,已经从1992年的9.75%,逐渐下降到7.18%,最近很多城市已经下降到百分之六点几。按目前情况推算,中国表面抗原阳性的人约9000万左右,慢性乙肝、肝硬化、肝癌这些病人大概占据三分之一,约3000万人。肝硬化占整个表面抗原阳性的人群约10%的比例,所以我们预测乙肝肝硬化约900万人。这是整个流行病学的大概情况。

慢性乙肝,肝硬化,肝癌号称肝病三部曲,在实际发展过程中,每年会有3~5%的病人发展成肝癌。无论何种类型的肝硬化、肝癌,都属于难治性疾病,每个病人可能住院一次花费2万或者更高,对个人和国家都是沉重的疾病负担。

2. 我国乙型病毒肝炎相关肝硬化的治疗现状和临床挑战
无论是乙肝肝硬化代偿期还是失代偿期,抗病毒都是最根本、最核心的治疗。我们目前常用的抗病毒治疗是以恩替卡韦、替诺福韦或者丙酚替诺福韦(TAF)这一大类的一线用药为代表的,快速、高效、低耐药的抗病毒药物。当然针对肝硬化本身特有的一些表现,比如说门脉高压,可以使用一些降低门脉高压的药物,像β受体阻滞剂,像卡维地洛等来控制门脉高压的情况。如果出现后期的失代偿,比如针对腹水,可以采用利尿剂、白蛋白输注治疗。当然还有针对出血、肝肾综合征等等并发症的治疗,但还是以抗病毒治疗为核心。

临床挑战很多,也非常艰巨。第一个是乙肝疾病的根源—乙肝病毒,怎样能把乙肝病毒控制到一个非常低的水平,而且是长期的控制,这是第一个挑战。第二个挑战,因为乙肝肝硬化,除了病毒因素外,肝脏在病理组织学上已经发生了广泛的变化,如何能够让纤维化、肝硬化逆转,这是需要研究攻克的难题。现在我们通过抗病毒治疗,可以有40%或者更高的病人实现逆转。第三个挑战是目前国际、国内都没有很好的抗纤维化或者抗肝硬化的药物,包括后续对于并发症的治疗,缺乏更有效的药物或者干预措施。当然国内有一些中药的应用可以对纤维化起到一定逆转作用,但这些在抗病毒的基础上的抗纤维化都需要更多的循证医学证据。

3. 胸腺肽α1(胸腺法新)作为免疫治疗在乙型病毒肝炎相关肝硬化/肝癌中的治疗地位及前景
胸腺肽α1作为免疫调节剂,无论对于我们重症的感染或者疫苗注射,都起到非常好的免疫调控作用。胸腺肽α1曾经作为抗病毒药物使用发挥着重要作用,但是随着现在口服抗病毒药物的应用,在乙肝肝硬化的治疗中,我们现在更多的关注的是胸腺法新的免疫调节作用。

实际上在这个“恩替卡韦联合胸腺肽α1治疗乙型肝炎病毒相关代偿期肝硬化:前瞻性、多中心、随机、开放标签研究”中,我们也是发挥了胸腺肽α1的免疫调节作用,来研究联合用药在阻断乙肝肝硬化疾病进程中的作用和效果。结果显示:恩替卡韦联合胸腺肽α1治疗,有抑制肝癌发生的趋势。在Tα1联合治疗中,肝癌联合治疗组的发病率为1.7%,ETV组为2.1%。当然可能需要更大型的研究或者更长时间的观察,来进一步验证这个趋势。另外,胸腺肽可提高人体免疫机能,对病人整个身体状态和生活状态的改善有积极作用。

4. 该研究的最新进展情况及其临床指导意义
目前这个研究,注射胸腺肽α-1是在治疗的0.5年到1.5年期间,没有更长时间的延续,后续我们将准备更多的数据,设计更好的临床研究来提示更好的效果,争取为临床提供一些更确凿的数据来支持。

研究背景:胸腺肽α-1(Tα1)抑制HBV病毒复制,同时有证据表明两者结合,核苷的作用仍然有限。探讨恩替卡韦联合胸腺肽治疗代偿性肝硬化的临床效果,研究联合用药的有效性和安全性。

研究设计和方法:共690例患者随机接受Tα1联合ETV治疗。26周ETV治疗后,52周Tα1联合ETV(n=351)或ETV单药治疗(n=339),随后继续恩替卡韦治疗。主要终点是肝功能失代偿,肝细胞癌(HCC)或死亡。

结果:随访时间中位数为38.2个月。肝脏失代偿的累积发生率,两组间的HCC或死亡情况相似。在Tα1联合治疗中,肝癌联合治疗组的发病率为1.7%,ETV组为2.1%。病毒学反应,血清学反应,生化反应104周时两组的反应相似。两种疗法都能很好地耐受。

结论:两组终点事件无显著性统计学差异,而Tα1联合治疗有抑制肝癌发生的趋势。

专家简介

尤红 主任医师,教授, 研究员,博士生导师。现任北京友谊医院党委委员、院长助理兼科技处处长。担任中华医学会肝病学分会副秘书长、常委,亚太肝病学会(APASL)执行委员,是国际肝脏病理 Laennec 组织大陆唯一成员。师从我国著名内科专家王宝恩教授,长期致力于慢性乙肝肝纤维化临床诊治和纤维化发病机理方面的研究。牵头国家十二五、十三五科技重大专项,建立了我国对慢性乙肝肝硬化病人的长期随访队列,提出了评估肝纤维化/肝硬化逆转的病理新分类,并据此提出肝纤维化评价的新标准(即北京标准)。带领团队获得国家级和部级课题40余项,发表论文380余篇,培育出一支年轻的科研团队,是我国具有国际影响力的新生代肝病学者。

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尹有宽
尹有宽 主任医师
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