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尹有宽 三甲
尹有宽 主任医师
复旦大学附属华山医院 感染病科

优化拉米夫定治疗慢性乙型肝炎

专家会议纪要

拉米夫定是第一个批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类药物,已经积累了近10年的临床应用和研究的经验,其长期治疗慢性乙型肝炎的研究和临床实践已进一步证实可以安全有效地阻止病情进展、减少肝硬化肝癌发生率。10年来,我国学者在拉米夫定治疗慢性乙型肝炎及其相关疾病方面积累了丰富的经验,先后制定和更新的《拉米夫定临床应用指导意见》[1]、《拉米夫定临床应用专家共识》[2],以及《慢性乙型肝炎防治指南》[3]对于指导临床医生合理、科学、正确使用拉米夫定起了重要作用。实践证明,拉米夫定因具有疗效确切安全、适用对象广泛、循证证据充分、应用经验丰富、效价之比合理等优势,同时其在儿童和妊娠妇女中也有较多的临床验证 [4,5,6 ]。因此,拉米夫定仍然是我国治疗慢性乙型肝炎的一线选择和基础用药。由于慢性乙型肝炎具有可治性、难治性、进展性和复发性的特征,尽管抗病毒治疗是根本和有效的治疗方法,但包括核苷(酸)类似物在内的所有抗病毒治疗药物并不能彻底清除患者体内的乙型肝炎病毒,长期和有效抑制病毒复制仍然是当前的主要策略。在拉米夫定长期抗病毒治疗的临床实践中,越来越多的证据证实,通过选择适合的患者,以及根据患者的早期病毒学应答情况适当调整治疗的优化方案可提高拉米夫定的疗效和减少耐药的发生,从而帮助患者长期受益。在此背景下,2008年10月24日来自内地和香港的部分肝病和传染病专家在上海就如何进一步提高拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效、预防和减少耐药举行专题研讨会,与会专家结合有关研究结果和临床实践经验进行了深入地探讨。形成了以下如何优化拉米夫定的治疗方案的意见,经部分专家修改和审核后于2009年1月15日提交到在上海由姚光弻教授和翁心华教授召集的专家会上进行集中审议。与会专家一致认为当前提出优化拉米夫定的治疗措施具有重要意义,是对以往共识和指南中有关拉米夫定治疗方案的完善和补充,具有必要性和可行性。复旦大学附属华山医院感染病科尹有宽

一、根据基线特征选择合适的患者

    具有抗病毒治疗适应证的核苷(酸)类似物初治慢性乙型肝炎患者都可以选用拉米夫定或其他合适的抗病毒药物治疗,但不同患者可能因选用的不同药物得到不同的疗效。在各项实验室检测指标中,基线血清ALT水平和HBV DNA水平对患者疗效和预后有显著影响[7]。研究证实,HBeAg阳性患者经拉米夫定治疗5年的HBeAg血清转换率可达35-65%,血清转换率与治疗前ALT水平成相关,且在基线ALT水平超过5×ULN者中最高。一般认为,基线ALT水平与免疫清除能力相关。抗HBV免疫清除反应较强的患者,对拉米夫定的抗病毒作用应答更好[8]。一项对85例基线ALT>5×ULN的HBeAg阴性患者的研究显示,拉米夫定治疗6-12个月完全应答率可达81%[9](完全应答的定义是治疗后患者血清ALT水平正常、HBV DNA降低至PCR法检测不到的水平,且HBeAg阳性者发生HBeAg血清转换[10])。

Chae等对HBeAg阳性患者的性别、感染时间、基线HBV DNA和ALT水平与拉米夫定治疗后病毒学突破的相关性研究结果显示,基线HBV DNA水平与病毒学突破最为相关。HBeAg阳性患者中,基线HBV DNA水平≤6.6 log 拷贝/mL的患者者在治疗1年、2年时的病毒学突破发生率分别为6.7%, 18%;而>6.6 log 拷贝/mL者则分别为19%, 45%[11]

Seng-Gee Lim及 Edward Gane等的研究结果显示,对于基线ALT≥2倍正常值上限,且HBV DNA<109 拷贝/mL的HBeAg阳性患者,以及基线HBV DNA<107 拷贝/mL的HBeAg阴性患者,经拉米夫定治疗后,其24周的病毒学完全应答率分别为54%和81%(完全病毒学应答定义是血清HBV DNA水平低于60 IU/mL或300 拷贝/mlL)[7,12]

因此,专家建议对于核苷(酸)类似物初治的HBeAg阳性患者,如ALT>2倍正常值上限和HBV DNA<109 拷贝/mL或HBeAg阴性患者如HBV DNA<107 拷贝/mL可选用拉米夫定治疗。

二、根据早期治疗应答进一步优化治疗方案

近年有多项研究结果提示,核苷(酸)类似物治疗患者的早期病毒学应答与长期疗效相关。香港Yuen等对拉米夫定早期病毒学应答与长期疗效和耐药性的相关性分析显示,治疗24周时HBV DNA <4log的HBeAg阳性患者,5年的HBeAg血清转换率达73.3%,耐药率20%(病毒耐药分为基因型耐药和表型耐药。基因型耐药是指出现了导致药物靶位氨基酸变异的单核酸变异,多为YMDD变异[10]);这项研究结果还显示治疗6个月时血清HBV DNA水平<103 拷贝/mL的HBeAg阳性患者中,治疗29.6月时,耐药率为13%(表1)[13,14]。进一步研究表明,拉米夫定治疗12周时HBV DNA<4 log10 拷贝/mL者与>4 log10 拷贝/mL者相比,在治疗5年时的HBeAg血清转换率分别为90%和20.3%,ALT复常率分别为100%和51.5%(P=0.008),YMDD变异发生率分别为0%和62.8%(P=0.002)。因此,拉米夫定治疗12周时HBV DNA<4 log 拷贝/mL对长期疗效有着良好的预测价值(表1)[14]。若拉米夫定治疗4周或16周时,HBV DNA下降至4 log 拷贝/mL (2000 IU/mL)或3.6 log 拷贝/mL (800 IU/mL)以下的患者,可预测拉米夫定治疗5年时将获得理想应答,即HBV DNA 低于检测低限、发生HBeAg血清转换、ALT正常而无YMDD变异发生(表1)[15]

表1. 拉米夫定治疗期间HBV DNA水平预测治疗5年的应答率(Yuen 等的研究)

预测因素 (拷贝/mL)

ALT

复常率

HBeAg

血清转换率

耐药率

4周

HBV DNA<4 log10

理想应答*率100%

HBV DNA≥4 log10

理想应答率16.2%

12周

HBV DNA<4 log10

100%

90%

0%

HBV DNA>4 log10

51.5%

20.3%

62.8%

16周

HBV DNA<3.6 log10

理想应答率100%

HBV DNA≥3.6 log10

理想应答率12.3%

24周

HBV DNA≤3 log10

13.0%

HBV DNA>3 log10

63.2%

* 理想应答:HBV DNA 低于检测低限、发生HBeAg血清转换、ALT正常而无YMDD变异;

治疗中位时间29.6个月

 

另一项研究结果表明,拉米夫定治疗24周HBV DNA转阴(<300 拷贝/mL)的HBeAg阳性患者在治疗2年时的HBV DNA转阴率仍达76%,HBeAg血清转换率达46%;而HBeAg阴性患者在治疗2年后仍有72%患者维持HBV DNA阴性 [7,12]

以上研究结果提示,拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的早期应答结果可以预测远期疗效和耐药发生率,最佳的早期预测时间是12周-24周,预测指标是早期病毒学应答。最佳预测时间与早期病毒学应答的临界值相关。预测时间较早者病毒学应答的临界值较高,反之病毒学应答的临界值较低。从我国临床实际出发,综合考虑,拉米夫定治疗患者的早期预测时间为24周,早期病毒学应答的临界值为HBV DNA103 拷贝/mL。

因此,专家建议拉米夫定治疗期间应动态进行疗效监测,治疗12周时评价病毒学应答,在继续治疗时对无病毒学应答患者加强监测。治疗24周进行早期病毒学应答评价,对HBV DNA下降至103拷贝/mL以下的早期病毒学应答患者继续拉米夫定治疗;对HBV DNA仍>103拷贝/mL的患者,建议改变治疗方案。可以选择联合阿德福韦酯治疗治疗或改用干扰素治疗,也可以在实验证实未发生拉米夫定耐药的情况下选用其他核苷类似物治疗。

三、拉米夫定联合阿德福韦酯是预防和治疗拉米夫定耐药的优选方案

大量的临床研究和实践证实,拉米夫定耐药患者经过有效的挽救治疗仍然可以抑制病毒复制,改善病情,防止恶化,并证实拉米夫定联合阿德福韦酯治疗是首选的有效方法。一项拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者的临床试验结果表明,拉米夫定联合阿德福韦酯联合治疗1-5年的HBV DNA转阴率(<35 拷贝/mL)分别为61%、70%、79%、88%和89%(表2)[16]。另一项对拉米夫定耐药的HBeAg阴性患者联合阿德福韦酯联合治疗5年随访研究结果显示,在治疗1-5年时患者的HBV DNA转阴率(<250 拷贝/mL)分别为68%、81.3%、85.7%、86.4%和94.6%;ALT复常率分别为87.5%、85.3%、93.1%、91.7%和93%;阿德福韦酯耐药率为0(表2)[17]

 表2. 慢性乙肝患者发生拉米夫定耐药后加用阿德福韦酯的应答率

 

1年

2年

3年

4年

5年

参考

文献

HBV DNA转阴率(<35 拷贝/mL)

61%

70%

79%

88%

89%

16

HBV DNA转阴率(<250 拷贝/mL)

68%

81.3%

85.7%

86.4%

94.6%

17

ALT复常率

87.5%

85.3%

93.1%

91.7%

93%

阿德福韦酯耐药率

0

0

0

0

0

其他的研究也有类似的结果 [18]

因此,专家建议对于拉米夫定耐药患者应首先选用拉米夫定联合阿德福韦酯治疗。对于拉米夫定治疗24周HBV DNA仍然大于103 拷贝/mL,的患者,建议联合阿德福韦酯治疗,以提高抑制病毒的疗效、预防耐药发生。

四、优化拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的实施流程

根据拉米夫定治疗患者的早期病毒学应答对远期疗效及耐药性的预测研究结果和我国临床实际,专家建议对于拉米夫定治疗患者实施以下优化治疗的流程(图1)。拉米夫定适用于所有慢乙肝治疗指症的患者,特别是具有以下基线水平的患者:

核苷(酸)初治的HBeAg阳性患者ALT≥2×ULN和HBV DNA<109 拷贝/mL*

或HBeAg阴性患者ALT≥2×ULN且HBV DNA<107 拷贝/mL

开始拉米夫定治疗

如果采用国产HBV PCR DNA国产试剂,则可将不经稀释实际能检测到的最高检测水平线视为适合拉米夫定治疗的病毒滴度水平。

**  须排除依从性问题

*** 每12周监测一次,如48周时仍然达不到理想应答者,可考虑改用其他治疗方案。

1. 优化拉米夫定优化治疗的实施流程

万谟彬执笔

专家组成员:陈成伟,成军,窦晓光,高志良,侯金林,江家骥,陆志檬,马亦林,任红,斯崇文,王贵强,王豪,王宇明,万谟彬,翁心华,巫善明,谢青,姚光弼,袁孟峰,曾民德,张文宏,张欣欣,周霞秋,庄辉等(按照汉语拼音排序)

参考文献

1拉米夫定临床应用专家指导小组.拉米夫定临床应用指导意见(初稿).中华肝脏病杂志,1999,7:189-90.

2拉米夫定临床应用专家组.2004年拉米夫定临床应用专家共识.中华传染病杂志, 2004, 22:283-287.

3中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志 2005,13:881-91.

4GlaxoSmithKline. Product information: EPIVIR-HBV® (lamivudine) tablets and oral solution. 2001, 1-15.

5Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology, 2007; 45:507-39.

6Xu WM, CuiYT, Wang L,et al. Lamivudine in late pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection: a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Journal of Viral Hepatitis, 2009, 16, 94–103

7Lim SG, Jia JD, Hwang SG. Baseline characteristics and early response predictors of therapeutic outcomes in telbivudine- or lamivudine-treated HBeAg-Positive chronic hepatitis B patients. Hepatol Int (2008) 2:S76. OL-105.

8Liaw YF. Results of lamivudine trials in Asia. J Hepatol 2003;39:S111–S115.

9Chein RN, Liaw YF. Short-term lamivudine therapy in HBeAg negative chronic active hepatitis B in Taiwan. Antivir Ther 2006;11:947–52.

10乙型肝炎病毒耐药专家委员会.乙型肝炎病毒耐药专家共识.中华实验和临床感染病杂志,2008,2:90-98.

11Chae HB, Hann HW.  Baseline HBV DNA levels is the most important factor associated with virologic breakthrough in chronic hepatitis B treated with lamivudine. World J Gastroenterol. 2007;13(30):4085-90.

12Gane E, Chen YC, Thongsawat S. Baseline parameters and early response predict therapeutic outcomes in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients treated with telbivudine or lamivudine. Hepatol Int (2008) 2:S77. OL-108.

13Yuen MF, Sablon E, Hui CK, Yuan HJ, Decraemer H, Lai CL. Factors associated with hepatitis B virus DNA breakthrough in patients receiving prolonged lamivudine therapy. HEPATOLOGY 2001;34(4 pt 1):785-91.

14Yuen MF, Fong DY, Wong DK, et al. Predictive value of HBV DNA levels at frequent time points during early and maintenance phase of 5-year lamivudine and mutational profiles of reverse transcriptase (RT) and surface (S) genes. Hepatology, 2006, 44 (Suppl 1): 557A.

15Yuen MF, Fong DY, Wong DK, et al. Hepatitis B virus DNA levels at week 4 of lamivudine treatment predict the 5-year ideal response. Hepatology, 2007;46:1695–703.

16Lampertico. P, Vigan.M, Facchetti.F, et al. Four years of Adefovir add-on in 145 lamivudine resistant patients with chronic hepatitis B: low risk of genotypic resistance to ADV and prevention of virologic breakthrough. AASLD 2008. Abstract 906.

17Hadziyannis SJ, Rapti I, Dimou E. Adefovir dipivoxil add-on treatment to lamivudine resistant HBeAg-negative chronic hepatitis B patients. 5-year follow-up data of an ongoing prospective study. AASLD 2008. Abstract 924.

18Carey.I, Scalori.A, Hughes.S, et al. De-novo combination therapy with lamivudine and adefovir effciently controls viral replication in patients with chronic hepatitis B. AASLD 2008, Abstract 930. 

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