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尤立平 主任医师
中日医院 皮肤病与性病科

尤立平主任医师谈:人类乳头瘤病毒(HPV)感染性疾病

人类乳头瘤病毒(HPV)感染性疾病
作者:卫生部中日友好医院皮肤病与性病科主任医师、教授  尤立平
 
    人类乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)属乳头多瘤空泡病毒科(papovaviridae)乳头瘤病毒属。易感染人类表皮和粘膜鳞状上皮,HPV感染表皮引起的增生性病变称为“疣”,感染粘膜鳞状上皮引起的增生性病变称为“乳头瘤”。我们经常听说的尖锐湿疣、扁平疣、寻常疣等都属于人类乳头瘤病毒感染性疾病。HPV感染不仅可以引起多种皮肤黏膜良性增生性病变,还与多种癌前期病变和恶性肿瘤的发病密切相关。本文结合相关文献和临床经验对HPV感染性疾病的基础与临床进行了总结概括。供医生和患者参考。中日友好医院皮肤病与性病科尤立平
 
[HPV感染性疾病的历史]
1、公元610年(隋代),我国著名医家巢元方撰写的《诸病源候论·瘿瘤等病诸候·疣目候》中记载:“疣目者,人手足边或生如豆,或如结筋,或五个或十个相连肌里,粗强于肉,谓之疣目。”对疣目(寻常疣)的好发部位和皮损形态进行了描述。
2、1907年发现乳头瘤病毒是皮肤疣的病原。
3、1933年Shope在绵尾兔体内首次发现乳头瘤病毒(cottontial rabbit papillomavirus,CRPV),随后相继在人和各种动物中发现了乳头瘤病毒。
 
[HPV病原学特征]
1、HPV为乳多空病毒科A属成员,是一类感染表皮和粘膜鳞状上皮的小DNA病毒。
2、直径52-55nm,无被膜,正20面体结构,表面有72个壳体。病毒基因组是双链环状DNA分子。
3、具有高度种属特异性,人类皮肤角质形成细胞/黏膜鳞状上皮细胞的是其天然宿主。
4、具有特殊嗜上皮性,仅在一定分化程度的上皮细胞内增殖。
5、不经血流扩散,不产生病毒血症,也不易被免疫系统识别。
6、根据HPV的同源性,目前已发现120多种型别。
 
[HPV感染性疾病与HPV型别关系]
临床诊断         好发部位          主要HPV型别
寻常疣            手、足             HPV1、2 、4、7
扁平疣            颜面、手、足       HPV3、10、28、41
深部掌跖疣        手掌、足跖         HPV1
屠夫手部疣        手                 HPV7
疣状表皮发育不良  面、手、足 、躯干  HPV3、5、8、9、12、14、15、17-25、36-38、46、47
尖锐湿疣          生殖器、肛周       HPV6、11、16、18
口腔灶性上皮增生  口腔               HPV13、32
喉部乳头瘤        喉部               HPV6、11、16、30
生殖器乳头瘤/癌前病变/癌             HPV16、18、31、33、35-39、45、51-52、56、58、59
(包括宫颈乳头瘤病变、宫颈癌、男性生殖器Bowen’s病、巨大尖锐湿疣、阴茎癌/肛门癌) 
 
[与HPV相关的其他肿瘤]
光线性角化病,皮肤鳞癌,基底细胞癌,恶性黑素瘤,脂溢性角化病,毛鞘囊肿,生乳头汗管囊腺瘤,多发性跖部表皮囊肿,硬化性苔藓,砷角化病,汗管瘤,眼部肿瘤(眼乳头状瘤、鳞状细胞癌、视网膜母细胞瘤),宫颈癌, 食管癌,肺癌
 
[HPV癌相关型]
低危型(非癌相关型): HPV1、2 、3、4、7、10、27、40、42、43等。
高危型(癌相关型):
①疣状表皮发育不良(EV)-HPV相关型: HPV5、8、9、12、14、15、17、19-25等。
② 生殖道癌前病变/癌-HPV型:HPV16、18、31、33、35-39、45、51-52、56、58、59等。
 
 [人体免疫状态与HPV感染]
1、疣的病程与机体免疫关系
   一般认为疣的病程与机体免疫特别是细胞免疫功能低下密切相关,患有肾移植、恶性淋巴瘤、爱滋病等有免疫缺陷的患者疣发病率增高、病损数目多、病程延长。
2、免疫逃逸机制 /“击中-逃逸”机制
机体虽然有一整套完善的免疫系统防御各种微生物包括病毒感染。但是HPV在与人类共同进化的漫长过程中,形成了从天然免疫(炎症反应,细胞因子如干扰素、白介素-18等)到获得性免疫(病毒抗原的捕获及呈递,特异性T细胞免疫应答)的多层次免疫逃逸机制。因此临床上可以看到部分细胞免疫功能正常者发生HPV感染性疾病。
  1)从天然免疫的逃逸机制:①HPV感染有增殖能力的基底细胞,并严格随角质形成细胞的角化过程、分化成熟而开始进行病毒早期和晚期基因的转录翻译,组装形成病毒颗粒,并随皮屑排泄而脱落。这些角质形成细胞是注定要死亡的,故不引起显著的炎症反应,免疫系统会忽视或漠视这种病毒感染。②HPV能使IFN、IL-18的表达及作用下调,导致相应的NK细胞和局部组织的巨噬细胞的吞噬功能下降。
  2)从获得性免疫的逃逸机制: ① 在HPV感染上皮中,朗格汉斯细胞(LC)数量减少、结构发生改变,造成HPV抗原提呈障碍。② LC多位于表皮基底层,而人类乳头瘤病毒的早期基因产物多见于成熟的角质形成细胞即位于表皮中上层中, 位于胞核中,而且呈低水平表达;晚期基因产物在终末细胞的胞浆和胞核内表达,但这些细胞很快会脱落,使得LC接触病毒抗原的机会减小。③HPV衣壳抗原,尤其是E7可以降低特异性CD4+T细胞对朗格汉斯细胞反应。 ④ HPVE7蛋白在皮肤角质形成细胞的表达可诱导E7特异性的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)前体细胞耐受,因此不能发挥有效的细胞毒作用。
 
[HPV感染性疾病发病机制]
    HPV感染与致癌机制与感染的HPV型别、病毒致癌产物、病毒基因与宿主细胞的整合、机体的免疫状态、病毒的免疫逃逸以及紫外线照射等因素密切相关,往往是多种因素相互作用的结果。
l、早期HPV通过皮肤黏膜微小损伤侵入有增殖能力的基底细胞。
2、具有增殖能力的基底干细胞的感染是导致复发或持续性病变的前提条件。
3、病毒以染色体外或整合到宿主染色体的方式存在,并严格随角质形成细胞的角化过程、分化成熟而开始进行病毒早期和晚期基因的转录翻译,组装形成病毒颗粒。
4、病毒E6、E7蛋白抑制正常凋亡过程,诱导细胞分裂周期加快,出现乳头瘤改变。
5、病毒主要集中在颗粒层中的细胞核内,在表皮的颗粒层出现挖空细胞。病毒随表皮更新而排除体外,可造成自身接种传染或人与人之间的传染。
6、病毒通过释放某些蛋白影响皮肤局部抗原呈递,导致病毒的免疫逃逸。
7、高危型HPVE6、E7蛋白能与p53等抑癌物质结合并促其降解,而诱发皮肤癌。
8、病毒DNA整合进入宿主染色体,导致宿主染色体不稳定、DNA复制转录紊乱而引发肿瘤。
9、暴光部位的皮肤损害,由于紫外线长期照射可使癌变过程加速。 
10、从被感染到发生疣状/乳头瘤状损害的潜伏期为数周到数年,平均约3个月。无症状亚临床感染亦多见。疣的自愈率为:2个月23%、3个月30%、2年65-78%。
[疣的组织病理改变]
1、角化过度伴角化不全,棘层肥厚,呈外生性乳头瘤样增生。
2、棘层上部和颗粒层内见灶状空泡化细胞(挖空细胞)。
3、基底膜完整。
4、 HPV免疫组化检测:棘层上部、颗粒层细胞核和角质层角化不全细胞核阳性。
5、真皮单一核细胞浸润,疣消退时明显。
 
挖空细胞形态:
1、寻常疣:挖空细胞灶状分布,核较小、深染。表皮上部细胞质内有明显角质透明颗粒聚集。
2、扁平疣:挖空细胞弥漫性分布,大小一致。
3、疣状表皮发育不良: 挖空细胞弥漫或灶状分布,细胞质空泡化或泡沫化,细胞核固缩、核染色质边缘分布、核内空泡,细胞大小不一,呈“发育不良”外观。表皮基底部可见角化不良细胞。
4、尖锐湿疣:挖空细胞胞体和胞核均较大,核深染,呈猫眼状。
5、深部掌跖疣:挖空细胞灶状分布,表皮细胞的胞质中含有大量嗜酸性透明角质颗粒。 
 
[治疗方法]
   对疣/乳头瘤的治疗策略可以分为:①以HPV为靶点;②以感染细胞为靶点。但由于缺乏特异性抗HPV药物,而HPV疫苗正在实验研究中。因此目前的治疗方法如物理疗法、化学疗法等多为针对感染细胞以及感染组织病理改变的方法。可根据临床不同病情进行单独或联合应用。其中有些属经验性疗法,尚缺少临床循证医学研究依据,其疗效有待进一步证实。
1.冷冻治疗:适用于数量少、面积小的损害。治疗后伤口愈合较快,不易遗留瘢痕,复发率高。
2. CO2激光治疗:可去除较大范围皮肤损害。治疗后伤口愈合较慢,容易遗留瘢痕。
3.光力学疗法(photodynamic therapy):使用对疣组织有高亲和性的光感物质(如5-aminolevulinic acid,5-氨基乙酰丙酸)之后再照射特定波长的激光,可选择性地破坏病变组织,对正常组织细胞损伤较小,不易遗留瘢痕。
4. 手术疗法:适用于有癌变的或限局性的皮肤损害,遗留瘢痕。
5.电灼治疗:适用于数量少、面积小的损害。治疗后伤口愈合较慢。
6.X线治疗:适用于较大范围皮肤损害。可抑制增生活跃的病变组织,使肿瘤生长变缓或缩小,但不容易完全消除。易复发。可出现放射性皮炎,长期大剂量使用有致癌危险。
7. 局部药物疗法:0.05%鬼臼毒素,足叶草脂,30-50%三氯醋酸,5%氟尿嘧啶,咪喹莫特,0.1-0.3%维A酸乳膏,0.3%福尔马林,0.7%班蟊素,活性型维生素D3软膏等。
8. 平阳霉素(博莱霉素A5):一种细胞毒性糖肽抗肿瘤抗生素,局部注射对部分病例有效。
9. 中药疗法
10.免疫增强剂:辅助治疗,疗效有待进一步证实。
11. 自体疣埋植疗法:对部分病例有效。
12. 内服维甲酸:有效率高,愈后不遗留瘢痕。但停药后有复发倾向。
13. HPV疫苗:目前国际上正在研发的疫苗有:①用于中和HPV病毒颗粒、预防感染的预防性HPV疫苗。②用于攻击感染细胞的治疗性HPV疫苗。在预防和治疗HPV感染症方面有广阔前景。
( 注:上述疗法均应在医生指导下选择应用!)
 
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