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徐运清
徐运清 主治医师
武汉市黄陂区人民医院 肿瘤科

肺癌的化疗、辅助化疗和新辅助化疗,你了解吗?

导读

肺癌是发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一,每年全球约有159万患者死于肺癌。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最主要的组织类型,约占85%。对于驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者中,铂类为基础的化疗方案仍是治疗的基础,其有效率为25%~30%,中位生存期为8~12个月,1年生存率为40%。除一线化疗以外,维持治疗及二线化疗方案进一步改善了晚期非小细胞肺癌患者的结局。目前,NSCLC的化疗可分为新辅助化疗、化疗、辅助化疗以及维持化疗等多种形式。武汉市黄陂区人民医院肿瘤科徐运清

一、化疗

什么是NSCLC的化疗?

尽管近些年来靶向、免疫等治疗方法使肺癌的治疗迈入新的阶段,但不可否认的是化疗仍是肺癌治疗的基石之一。NSCLC的化疗是通过使用化学治疗药物杀灭癌细胞达到治疗肿瘤的目的,与最佳支持治疗相比,以铂类药物为基础的联合化学治疗方案很早就被证实可控制并改善晚期NSCLC患者的症状,延长其生存期。

NSCLC化疗的适应人群?

化疗适用于不能手术或不宜手术且无驱动基因突变的NSCLC患者,这类患者包括:Ⅰ~Ⅱ期不宜手术、Ⅲ~Ⅳ期不可切除的无驱动基因突变的NSCLC患者。

虽然靶向治疗作为驱动基因突变的不可切除的NSCLC的一线治疗,但由于靶向药价格高昂,基于我国国情,许多驱动基因突变的患者因为经济负担放弃靶向治疗而选择化疗。

化疗方案如何选择?

已有多项研究探讨各种化疗药物联合铂类组成的含铂双药化疗方案,结果发现各化疗药物所带来的生存获益一致,无统计学差异。但需注意的是培美曲塞在非鳞NSCLC患者中生存获益明显,而在鳞状NSCLC中无生存获益。目前临床常用的化疗方案包括:

表格1常用的化疗方案

方案缩写

药物组成

NP/C

长春瑞滨+顺铂/卡铂

TP/C

紫杉醇+顺铂/卡铂

DP/C

多西他赛+顺铂/卡铂

AP/C

培美曲塞+顺铂/卡铂

GP/C

吉西他滨+顺铂/卡铂

(注意:培美曲塞只能用于非鳞癌NSCLC患者)

化疗周期如何选择?

一项针对肺癌化疗周期的亚组分析提示一线化疗周期数≥4周期患者的中位生存时间、1、2、3年的生存率明显高于化疗周期数<4周期的患者,而化疗周期数超过6周期的患者其生存获益并不明显,其毒性反应反而增大,目前指南推荐进行4~6周期的含铂双药化疗治疗NSCLC。但具体的化疗周期尚需根据患者的PS评分及化疗效果来决定。

二、新辅助化疗

什么是NSCLC的新辅助化疗?

新辅助化疗是指手术前进行的全身化疗,主要目的为缩小肿块、杀灭转移细胞,以保证后续手术顺利开展。局部晚期NSCLC患者由于肿瘤负荷较重,单纯手术治疗难度较大,经过新辅助化疗后可缩小瘤体,使更多不能手术切除的肿瘤变为可切除。

新辅助化疗具有哪些优点?

从目前临床获得的数据来看,新辅助化疗具有以下优点:

①可降低肺癌患者肺癌的分期,灭活其体内可能存在的微转移灶,降低病情的复发率。

②可减少或消灭转移的淋巴结细胞和癌症病灶、增强手术切除的效果、减少细菌在胸腔内种植的可能性,从而降低术后并发症的发生率。

③可缩小原有病灶、提高手术切除率、保留完整血管、降低患者痛苦、提高患者的存活率和生活质量。

哪些患者需要进行新辅助化疗?

早期肿瘤患者无需进行新辅助化疗,而晚期患者由于失去了根治肿瘤的机会,临床也不建议采取新辅助化疗,局部晚期肿瘤患者处于早期/晚期肿瘤的分界,是新辅助化疗的适用人群。目前国内2017版CSCO指南明确指出新辅助化疗的适用人群为IIB期患者以及可手术的IIIA期患者。包括:

①T1-2N1;

②T3-4N1、或T4N0非肺上沟瘤(侵犯胸壁、主支气管或纵隔);

③T3-4临床N2单站纵隔淋巴结非巨块型转移、预期可完全切除;

④T3-4临床N2多站纵隔淋巴结转移、预期可能完全切除;

⑤T3-4N1肺上沟瘤

新辅助化疗方案如何选择?

新辅助化疗方案同化疗方案(表1),需注意培美曲塞只能用于非鳞的NSCLC患者,而顺铂具有较明显的肾毒性和胃肠道反应,卡铂的骨髓抑制毒性是铂类化疗药中最强的。对于老年患者,由于肌酐清除率下降多选择卡铂进行治疗,而对于骨髓功能低下的患者可选择顺铂,若顺铂不耐受,则可选择毒性更小的洛铂进行化疗。

三、辅助化疗

什么是NSCLC的辅助化疗?

Ⅰ期~IIIa期的NSCLC患者术后仍然会出现局部复发或远处转移,因此人们尝试使用辅助化疗来减少复发或转移,改善预后。辅助化疗是对身体的肿瘤进行手术治疗后,使用化疗药物,尽可能消灭残存的微小转移病灶,减少了肿瘤复发和转移的机会,从而提高治愈率。

2004年发表在新英格兰杂志的IALT试验基本确立了NSCLC术后辅助化疗的地位和作用,目前多项临床研究证实,术后辅助化疗可带来PFS延长,甚至可取得OS获益,术后辅助化疗能够使NSCLC患者生存获益逐渐得到公认,目前NSCLC患者根治术后接受辅助化疗已成为基本共识。

辅助化疗具有什么优势?

目前我们认为辅助化疗具有以下优点:

①使体内潜在的微小转移灶更早地处于化疗药物的控制之下,可能更有益于对其消灭。

②减少手术中引起的转移机会。

③通过对手术后肿瘤组织的多方研究,有益于医生评价化疗疗效,选择化疗药物,为下一步化疗提供有利的依据。

哪些患者需要进行辅助化疗?

并非所有的肺癌患者都需要进行术后辅助化疗,目前指南认为对于ⅠA期NSCLC根治术后的患者由于辅助化疗不能获得生存获益,故不推荐进行术后辅助化疗。

NSCLC根治术后病理分期证实为Ⅱ~ⅢA期患者应常规接受辅助化疗,但2017版CSCO指南认为第八版分期中IIA期患者,完全性切除后,由于缺乏高级别证据的支持,暂不推荐辅助化疗。

对于ⅠB期的患者是否需要进行辅助化疗,各指南意见不一。

2:常见指南对IB期NSCLC完全切除术后辅助化疗推荐

指南

ACCP指南

中国肺癌临床指南

ASCO指南

ESMO指南

NCCN指南

NICE指南

化疗

除临床试验外不建议

不建议

不建议

4cm可考虑

高危患者可考虑

高危因素包括肿瘤4cm脏层胸膜累及

PS01分,>4cm可考虑

目前专门针对ⅠB期肺癌术后化疗的随机对照试验是CALGB9633,该研究的最终结果显示对于肿瘤直径≥4cm的肿瘤,总体上研究组与观察组生存仍没有差异。因此目前国内指南暂不推荐IB期患者进行术后辅助化疗

辅助药化疗什么时候开始?需要化疗多少周期?

考虑到术后康复因素,目前各指南推荐辅助化疗在术后6~7周内进行,化疗周期以进行4~6周期为佳,但随着化疗周期的延长,远期PFS和OS并未获益,相应的化疗毒性反应增加(主要表现为骨髓毒性),目前常选择4周期作为术后辅助化疗标准疗程。

化疗方案如何选择?

辅助化疗首选含铂双药化疗(表1),单药化疗方案并不在各指南推荐之列,对于接受新辅助化疗获益的患者,术后辅助化疗方案可与新辅助化疗方案一致。

四、维持化疗

什么是维持化疗?

维维持化疗的理论基础来源于Goldie和Coldman假说,认为尽早使用非交叉耐药的药物,可杀死更多的肿瘤细胞,从而达到最佳的治疗效果。

维持化疗是指在先期切实有效的诱导治疗将大部分肿瘤细胞清除之后,选择性地给予有效、低毒、方便的药物长期治疗至肿瘤进展的模式,以期大幅度延长PFS和总OS。简单来说维持化疗是对完成一线化疗后病情稳定(CR+PR+SD)的患者,在二线化疗前所进行的治疗。

维持治疗的模式有哪些?

●继续维持治疗

继续维持治疗是指一线治疗4~6周期后,如果没有出现疾病进展,使用至少一种在一线治疗中使用过的药物进行治疗。

IFCT-GFPC0502研究评估了一线GP方案治疗后采用吉西他滨维持治疗的疗效。结果显示吉西他滨维持治疗组较观察组显著延长PFS达1倍(3.8个月VS1.9个月,P<0.001),降低疾病进展风险达44%(HR=0.56),且鳞癌和非鳞癌患者均能从维持治疗中获益。由此,巩固了吉西他滨在晚期NSCLC维持治疗中的地位。而后续研究使用培美曲塞进行维持化疗亦取得了阳性结果。

目前2017版CSCO认为对于诱导化疗4个周期缓解或稳定、且体力状态评分好、化疗耐受性好的患者,吉西他滨、培美曲塞维持治疗是可选策略之一

●换药维持

换药维持治疗指一线治疗4-6周期后,如果没有出现疾病进展,开始使用另一种不包含在一线方案中的药物进行治疗。

JMEN研究评估了含铂双药化疗后未进展的NSCLC患者换用培美曲塞进行维持治疗,结果显示培美曲塞维持组的中位生存期(OS)优于安慰剂组(13.4个月与10.6个月,死亡风险下降21%,其中非鳞癌患者生存期获益更明显(15.5个月与10.3个月),死亡风险下降30%,因此认为晚期非小细胞肺癌一线化疗获益后采用培美曲塞维持治疗是一种新的治疗模式,尤其是对于非鳞癌患者。

由于此项研究,美国及欧盟批准培美曲塞用于铂类治疗后疾病无进展的非鳞癌患者的维持治疗,并在NCCN指南中被推荐。

是否所有的患者均适合维持治疗?

维持治疗可能的益处主要是减轻症状、延长生存期;其负面影响主要包括过高的经济代价和额外的副作用。由此,若排除经济因素,假如患者体能状态良好、由肺癌引发的症状未得到控制,则更可能从维持治疗中获益;而对于PS评分较差者,额外的副作用可能会降低其生活质量,甚至影响生存。因此,是否进行维持化疗需综合评估患者的PS评分、一线化疗效果、经济情况等因素。

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