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徐运清
徐运清 住院医师
武汉市黄陂区人民医院 肿瘤科

外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的治疗进展

本文根据中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授PPT内容整理

T细胞淋巴瘤(TCL)是一种来源于T淋巴细胞的恶性克隆增殖性疾病,占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的5%~15%,其异质性强,临床表现、诊断、治疗因类型而异。本文在此主要探讨外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的治疗进展。其中,NK/T细胞淋巴瘤(NKTCL)虽属外周T细胞淋巴瘤的一种类型,但是其发病机制、生物学行为、临床特征以及治疗都与外周T细胞淋巴瘤有很大的区别,所以将NK/T细胞淋巴瘤分开单独阐述.武汉市黄陂区人民医院肿瘤科徐运清

PTCL治疗进展

PTCL的发病率虽然很低,但肿瘤的异质性强,常见类型高达十种。疗效最好的方案是2012年《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol)报道的CHOEP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松和依托泊苷)双周方案联合自体造血干细胞移植(ASCT),其5年无进展生存(PFS)率44%,该研究未入选预后较好的类型,如ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤(ALCL)。ALK阴性的ALCL治疗效果优于其他类型,5年PFS为61%。后续治疗方案均未能超越上述方案。

2018年美国血液学会(ASH)年会上报道的CD30单抗联合CHP(环磷酰胺、阿霉素、强的松)对比传统的CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)方案一线治疗CD30阳性PTCL的随机Ⅲ期临床研究,该研究包括了IPI评分2分以上的ALK阳性系统性ALCL,还有一些常见的ALK阴性ALCL,如非特指型、肠病相关型、肝脾型等等。试验设计的非常严谨,实验组没有用VCR,但是设了VCR安慰剂,在对照组没有CD30单抗,同样设了CD30单抗安慰剂。主要的研究终点是PFS。结果显示,PFS显著延长达20个月, HR为0.71且有显著统计学差异,总生存(OS)和无事件生存(EFS)显著改善,完全缓解(CR)率提高12%,总有效率(ORR)提高11%。安全性也令人满意,粒细胞缺乏和神经毒性在两组之间没有显著统计学差异。因此,CD30单抗联合CHP方案对比传统的CHOP方案,用于CD30阳性PTCL的一线治疗,可以显著延长患者PFS和OS,安全性可控。美国国家综合癌症网络(NCCN)指南2019年第二版已经把CD30单抗联合CHP方案在ALCL和其他类型的CD30阳性PTCL治疗中列入一线推荐。

ASH上另一口头报告的研究是来那度胺联合CHOP一线治疗老年血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)的Ⅱ期临床研究,研究设计为来那度胺25 mg连续服用2周,传统的CHOP方案化疗8个疗程。由于研究中位年龄接近70岁,且大部分患者IPI评分较高,所以只有55%的患者坚持完成了8个疗程,而来那度胺仅完成计划剂量的80%。安全性方面,近70%的患者出现了Ⅳ度粒细胞缺乏,1/3的患者出现中度血小板减少,其他的不良反应事件还有血栓、皮疹。该研究总有效率未及50%,完全缓解率43.6%,2年的PFS 42%,OS 60%,疗效没有太大超越。研究分析显示,很多患者存在TET2和RHOA基因突变,联合预后进行进一步探索发现,疗效的预测与DNMT3A基因突变有相关性,如果发生基因突变,则疗效差,而同时有TET2、IDH2和DNMT3A基因突变的患者为预后最差人群。研究结论认为那度胺联合CHOP治疗老年AITL毒性可耐受,但有效率、完全缓解率和远期生存对比既往研究没有太大超越,而化疗耐药可能跟DNMT3A基因突变相关。

ACT-1研究是应用CHOP方案一线加减CD52单抗的随机Ⅲ期临床研究,研究对象是接受ASCT治疗的年轻PTCL患者,没有纳入间变大细胞淋巴瘤(ALCL)。计划入组300名患者,由于入组速度慢,10年间入组136名患者,主要入组PTCL,非特指型和AITL,两组的基线情况没有明显差异。安全性方面,CHOP+CD52单抗组粒细胞缺乏的发生率更高,达73%,, 单纯CHOP方案组发生细菌和真菌感染的几率较大,但CHOP+CD52单抗组病毒感染的发生率较高。研究结果提示疗效有提高,终点EFS无统计学差异。分层分析发现,女性患者整体疗效较好,女性患者应用CD52单抗疗效最好。EFS多因素分析(根据分层因素及性别校正)有统计学差异。为探求该现象的原因,研究使用RNA-seq做基因标签分析,发现效果好的患者会富含B细胞和ERBB4信号通路,这种通路常常见于女性,这就解释了为何女性效果好的原因。因此,该研究认为CD52单抗联合CHOP组显示出较好的预后,但未转化为统计学差异,可能在于样本量不足,多因素分析提示研究女性患者可能会有所突破。

外周T细胞淋巴瘤的一线治疗效果不理想,30%患者会发生耐药,18%患者会在2年内复发,12%患者会在7年内复发,而只有40%患者会获得长期生存。因此,复发后的治疗就尤为重要。HDAC抑制剂Belinostat、DHFR抑制剂Pralatrexate、CD4单抗等新药,单药有效率基本都在30%左右,并不理想。仅CD30单抗效果较好,在复发间变大细胞淋巴瘤中,治疗ORR为86%。克唑替尼治疗ALK阳性间变大细胞淋巴瘤的ORR为90%。单药效果不好,那么多药组合的效果怎样呢?

2018年ASH汇报了HDAC抑制剂罗米地辛联合PI3K-δγ抑制剂Duvelisib治疗复发/难治外周T细胞淋巴瘤的I期研究,研究是初步的剂量探索,疗效来讲,PI3K-δγ抑制剂Duvelisib联合罗米地辛总有效率为55%,完全缓解率为24%,PFS 6个月左右,优于单药疗效,如更换罗米地辛为硼替佐米的话,则效果无法持平,但两组对外周T细胞淋巴瘤疗效均优于对皮肤T细胞淋巴瘤疗效。在另一HADC抑制剂罗米地辛联合低甲基化药物AZA的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中,副作用主要为感染、粒细胞减少及血小板减少。研究认为联合治疗在T细胞淋巴瘤的有效率及PFS优于非T细胞淋巴瘤,其中AITL和TFH亚型PTCL效果最好。

SYK、JAK1、Tyk2抑制剂Cerdulatinib,主要应用复发难治性PTCL和皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL),且在AITL和TFH亚型PTCL中的疗效比其他亚型的T淋巴瘤效果好,ORR是57%,CR率是50%,并对高侵袭TCL(如gamma/delta,ATLL)有效(ORR:2/3),CTCL的皮肤瘙痒症状可以快速缓解。研究中10%左右患者发生脂肪酶、淀粉酶3级以上升高,是该药物不同于其他药物的副作用表现。Cerdulatinib耐受性良好,在与标准治疗方案或探索性治疗方案联合中具有潜力。

我们知道,抗CD19/22的CAR-T细胞治疗在B细胞急性淋巴细胞白血病和若干B细胞淋巴瘤有显著疗效,在利用抗CD30嵌合抗原受体的CAR-T细胞治疗CD30+复发/难治性霍奇金淋巴瘤及间变大细胞淋巴瘤研究中,CAR-T细胞治疗CD30阳性二线复发后的患者,共6例,其中5例达到了完全缓解,完全缓解最长可达1年以上,中位PFS是7个月,提示抗CD30嵌合抗原受体的CAR-T细胞治疗也具有无限前景。

NKTCL治疗进展

PTCL治疗以CHOP为基础,而NKTCL治疗与PTCL有很大的差异,治疗方案以门冬酰胺酶为基础。2019年第二版NCCN指南中列举了三个方案,①法国AspaMetDex方案(培门冬酶、甲氨喋呤及地塞米松),日本Modified-SMILE方案(糖皮质激素、甲氨喋呤、异环磷酰胺、L-门冬酰胺酶、依托泊苷)及③中山大学肿瘤防治中心的P-GEMOX方案(培门冬酶、吉西他滨、奥沙利铂)。

ASH会议上,中山大学肿瘤防治中心研究小组报道了P-GEMOX方案在中国随访长达10年的多中心回顾性研究,研究对象包括所有早期、晚期及复发难治NKTCL。研究结果总有效率高达84.8%,完全缓解率为59.3%,中位随访时间43.5个月,中位PFS为61.0个月。而晚期患者预后相对较差,中位PFS为10.7个月,中位OS仅两年。不良副作用是培门冬酶相关的低蛋白血症、中性粒细胞减少、纤维蛋白原减少等等。同样是来自中山大学肿瘤防治中心团队的报道,培门冬酶单药联合放疗在新诊断的早期、低危(IE-IIE期)结外鼻型NKTCL患者的Ⅱ期临床研究,研究初步报道阳性率高达100%。

复发难治NKTCL曾是很棘手的问题,尝试过很多非交叉耐药的方案,效果都不理想。香港Kwong  YL报道PD1单抗pembrolizumab治疗复发/难治ENKTL有效率为100%,其中还包括了两名嗜血细胞综合征患者。张明智教授团队重复了这项研究,PD-1单抗治疗复发/难治ENKTCL患者,在中国病人中有效率是57%。中山大学肿瘤防治中心研究发现,PD-L1高表达是ENKTL预后不良的独立因素。实体瘤有预测PD-1单抗的一系列指标,包括PD-L1表达、突变负荷、微卫星病灶等。那么在NKTCL中,能不能预测呢?新加坡一家与中肿有合作关系的团队报告了PD-1单抗疗效预测研究,研究采用全基因组学分析,对11位患者进行了全基因组测序,发现在6例完全缓解的患者中出现PD-L1可溶性受体的重现,或者JAK3激活的突变,PD-1单抗疗效与PD-L1表达并不成正相关,甚至在治疗无效的患者体内PD-L1也存在高表达。研究认为PD-1单抗疗效可能与基因突变有关,但与PD-L1表达关系不明确,需要进一步探究。

新药Daratumumab(CD38单克隆抗体)研究共纳入16例复发难治性NKTCL患者,总有效率ORR为35.7%,中位PFS 52天,6个月OS 是58%。安全性较差,56%患者出现中度粒细胞缺乏、血小板减少或低血压,69%患者在第一次输液时发生了输液相关反应。CD38表达与DARA应答之间无明显相关性,Daratumumab抗肿瘤作用的主要机制是补体依赖细胞毒性(CDC),所以CD55和CD59表面分子数与CDC呈负相关,因此CD38:CIP比值低可能是Daratumumab治疗反应不佳的生物标志物。

来自日本团队的报道了局限性鼻型NKTCL中枢神经系统(CNS)复发的发生率及对危险因素的分析。研究发现,非蒽环类药物治疗的患者中,牙龈和腭部病变为CNS复发的独立危险因素。日本的标准方案是放疗联合DeVIC方案(地塞米松,依托泊苷,异环磷酰胺和卡铂),统计这部分患者,牙龈和副鼻窦病变为CNS复发的独立危险因素。

小结

最新研究显示,对于CD30(+) PTCL,一线首选CD30单抗+CHP,其他治疗组合未见明显超越,HDAC抑制剂Romidepsin联合PI3K-δγ抑制剂Duvelisib或低甲基化药物5-Azacitidine(AZA)及SYK/JAK抑制剂Cerdulatinib在R/R PTCL疗效令人鼓舞,而CD30 CART 在R/R CD30(+)PTCL中,前景可期。

P-Gemox方案治疗NKTCL在我国已有十年的数据支持,其显著的疗效和较小的毒副反应,使其成为首选治疗方案之一。对于早期NKTCL,培门冬酶同步放疗CR率高(100%),其远期疗效还需进一步随访。而免疫治疗中,PD1单抗及CD38单抗治疗取得了一定疗效,令人遗憾的是,目前尚缺乏通用可靠的生物标记物指导 NKTCL的精准免疫治疗,未来仍须进一步探索。

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