2015版WHO肺部肿瘤组织学分类变化和争议

作者：Riesling肺癌前沿

【背景】

10年来，随着EGFR突变和ALK重排的发现、相应靶向药物的应用乃至肺癌外科个体化切除理念的提出，肺癌的治疗步入精准医学时代。病理是医之本，与时俱进、紧随临床发展，方能更好地指导和服务于临床实践。2015版的WHO肺癌分类方法中融入了更多肺癌的遗传学信息，重视了免疫组化和分子诊断对肺癌分类的重要性；从多学科角度重新分类，整合了外科、病理学、肿瘤学、分子生物学和放射学等各个领域的集体智慧。病理分类的本意在于期望回答肺癌的本质。然而没有任何一种分类可以囊括肺癌的所有特性，任何一版的分类也都是阶段性的，需要接受时间的洗礼。病理分类的生命力在于指导治疗和预后，而不是病理学家专注于形态学的自娱自乐。William D. Travis根据细胞起源提出把类癌、小细胞肺癌和大细胞神经内分泌统归入神经内分泌肿瘤，争议巨大，可能因为这样的归类似乎并未改变小细胞肺癌EP，IP的传统治疗方案；但Travis仍然力排众议，运用IARC协会的力量推行肺癌WHO新分类，是希望新分类能与后续基于分子事件的临床试验更好的整合？其背后的用意、新版肺癌分类的生命周期，对肺癌精准医疗的推动作用，我们且拭目以待。

【主要变化概要】

1. 强调使用免疫组化IHC确定组织分型；

2. 重视肿瘤的分子分型，尤其对于晚期肺癌患者；

3. 参照2011年IASLC／ATS／ERS肺腺癌新分类对小活检和细胞学标本制定专门的组织分类；

4. 参照2011年IASLC／ATS／ERS肺腺癌新分类制定肺腺癌病理分型；

5. 严格限制了大细胞肺癌的诊断，只有手术大标本，没有明确的形态学和免疫表型的肿瘤才可分类为大细胞癌；将2014版大细胞癌中的多数亚型归于其他病理类型；

6. 鳞癌重新分类为角化型、非角化型和基底细胞样（需要IHC确定有鳞癌分化）3大亚型；

7. 根据细胞起源将神经内分泌肿瘤NET统归于一类；

8. 加入NUT癌（解释见下文）

9. “硬化型血管瘤”更名为“硬化型肺泡细胞癌”；

10. “错构瘤” 更名为“肺错构瘤”；

11. 间叶来源肿瘤新增“血管周围上皮样肿瘤PEComatous tumors”，包括3大亚型：1）淋巴管平滑肌瘤病；2）PEC瘤，良性（透明细胞肿瘤）；3）PEC瘤，恶性；

12. 新增“肺粘液样肉瘤伴EWSR1-CREB1重排”；

13. 新增“肌上皮瘤和肌上皮癌版EWSR1重排”；

14. 强调WWTR1-CAMTA1融合有助于诊断上皮样血管内皮细胞瘤；

15. 淋巴来源肿瘤新增Erdheim–Chester综合症；

16. 将异位来源肿瘤，如生殖细胞瘤，肺内畸胎瘤，黑色素瘤，脑膜瘤归为一类。

【重点变化详细解读】

1.推荐广泛使用IHC用于肺癌组织分型。

因培美曲塞和贝伐单抗等仅在非鳞非小细胞肺癌中获批，这类严格限定组织学类型药物的广泛应用，对肺癌组织学明确分型提出了更高要求，IHC的应用将有助于明确组织学类型。

2.对于晚期肺癌，组织学和分子诊断应齐头并驱。

既往对于晚期肺癌穿刺小标本没有明确要求区分腺癌或鳞癌，因其治疗模式大致相同。近10年来，肺癌的分子靶向治疗要求更精确的组织学分类，如EGFR／ALK／ROS1等基因活化主要发生在腺癌，PD-1单抗Nivolumab仅仅在晚期鳞癌中获批。因此，对腺癌鳞癌的区分尤为重要。

3.小标本的合理利用。

首诊晚期的肺癌约占所有肺癌的2/3，多数患者为纤支镜或穿刺小标本，如何高效利用其进行病理诊断，分子分型和探索性研究给临床和病理医师带来了新的挑战，这就多学科之间统筹规划。

4.WHO肺部肿瘤组织学分类第一次为小活检和细胞学标本制定诊断标准。

既往，在小活检标本中，诊断为NSCLC－NOS（nototherwise specified）即非小细胞肺癌－组织学亚型不明确的约占30-50%，随着分子靶向治疗时代对组织学分型的更高要求，WHO推荐应减少NSCLC－NOS诊断。对于分化较好的腺癌或鳞癌，可以依靠HE染色确诊；而对于低分化肿瘤，需要IHC辅助诊断。目前，诊断腺癌公认的标志物为TTF－1和Napsin－A，鳞癌常见的标志物为P40，CK5/6，P63。将无明确腺／鳞癌形态特征，且不表达肺癌常见表面标志物的一类肿瘤定义为NSCC－NOS（非小细胞癌组织学亚型不明确），此时，需要结合病人的影像学特征，排除肺转移瘤的可能。这种形态学肿瘤，若其TTF－1表达阳性，我们称之为NSCC－NOS，倾向于腺癌；若p－40表达阳性，则称之为NSCC－NOS，倾向于鳞癌。下图汇总了小活检和细胞学标本的诊断流程。

5.沿袭2011年IASLC／ATS／ERS肺腺癌新分类制定肺腺癌病理分型。

1）对原位腺癌AIS和微浸润腺癌MIA制定专门的诊断标准，AIS／MIA的诊断必须基于完全切除的手术标本，小的穿刺活检标本不可诊断为AIS／MIA。

AIS诊断标准：

a．肿瘤最大径<=3cm；< p="">

b．单发结节；

c．完全沿肺泡间隔鳞屑样生长；

d．无间质，血管或胸膜浸润；

e．未见浸润性性腺癌特征；

f．肺泡内肿瘤细胞缺如；

g．非黏液性细胞为主（即II型肺泡上皮细胞或终末细支气管的Clara细胞），黏液性细胞少；

h．无明显核异常；

i．肺泡间隔增宽伴硬化

MIA诊断标准：

a．肿瘤最大径<=3cm；< p="">

b．单发结节；

c．沿肺泡间隔鳞屑样生长为主；

d．病灶中任一浸润病变的最大径<=5mm；< p="">

e．可测量的浸润成分定义包括：1.除扶壁样生长以外的组织学亚型（如腺泡样、乳头状、微小乳头状和实体性；2.肿瘤细胞君如肌纤维母细胞基质；

f．若肿瘤侵犯淋巴系统、血管、胸膜或含肿瘤坏死，则排除MIA；

g．非黏液性细胞为主（即II型肺泡上皮细胞或终末细支气管的Clara细胞），黏液性细胞少。

2）2011年IASLC／ATS／ERS肺腺癌新分类中描述性用语“为主”不再应用，如浸润性腺癌扶壁样生长为主，代之以定量描述“％”，若任意成分所占比例超过5%，应在病理诊断中进行详细报告。肺腺癌是一类异质性较大的肿瘤，每个肺腺癌标本中通常混合有多种形态的腺癌细胞。将腺癌成分进行定量，将有助于日后更好的进行不同亚型腺癌预后作用的研究。

3）不同亚型腺癌的预测和预后价值：

浸润性腺癌中实性和微小乳头状腺癌预后较差，是否具有更需要接受术后辅助治疗的倾向。多项关于AIS和MIA的观察性研究证实，几乎所有患者接受完全性切除后，肿瘤不再复发。对这类患者进行肺叶切除＋纵隔淋巴结清扫是否最合适的切除范围？目前有关不同亚型肺癌接受亚肺叶对比肺叶切除的研究正在进行中。如下图所示。

4） 蟹足样生长的肺腺癌局限性切除需慎重：这类肿瘤能通过肺泡间空隙扩散转移，我们称之为STAS（spread through air spaces），其通常混合有微小乳头状腺癌，实性腺癌，可见单个细胞突破肿瘤边界浸润到肺间隔。下图示其典型镜下表现。回顾性研究显示，微小乳头状腺癌成份>=5%的肿瘤，进行局限性切除，会增加肿瘤复发风险。

6.鳞癌

因乳头状、透明细胞、小细胞等亚型发生率很低，这一分类将不再应用；鳞癌亚型依据有无角化株和细胞间桥等典型特征分为三大类：角化型鳞癌（可见任意比例的角化株形成）、非角化型鳞癌和基底细胞样鳞癌（基底细胞比例>50%）。现今，对于不同亚型鳞癌，暂无发现其有意义的预后或预测作用，但随着免疫治疗和鳞癌新靶点的探寻，今后病理亚型的作用值得研究。过去10年中，鳞癌的靶向治疗进展缓慢，鳞癌的肿瘤驱动基因谱较腺癌复杂，免疫治疗可能是未来几年来鳞癌治疗的曙光。下图总结了肺鳞癌中有希望的靶向治疗。

7.大细胞癌

8.神经内分泌肿瘤

将小细胞肺癌SCLC，大细胞神经内分泌癌LCNEC和类癌统一归类为神经内分泌肿瘤。显然，这三类肿瘤差别较大，类癌的高发人群，组织形态、患者预后和驱动基因谱等方面明显不同于SCLC／LCNEC。下表分类汇总了肺部神经内分泌肿瘤的主要特征，WHO推荐应用ki-67指数和核分裂计数来区分类癌与SCLC／LCNEC，类癌的诊断报告上应包括有丝分裂速度（n／2mm2）和有无肿瘤坏死。

肺部神经内分泌肿瘤的分类

分类的目的在于指导治疗，治疗效果检验分类的合理性。而今，大细胞神经内分泌肿瘤的治疗方案选择一直存在较大争议。Treat as a SCLC or NSCLC，that is the question.现阶段，我们缺乏高级别的证据来指导治疗，仅有少样本的回顾性分析提示选择SCLC治疗方案可能更优。

LCNEC的归属争议

针对NET的基因检测检测也正在进行，下图显示了NET 的重要分子通路，包括mTOR，生长抑素和抗血管生成等，期待在基因层面上更深入的探索有助于NET更好的分类和靶点探寻。

9.NUT肿瘤

NUT肿瘤指一类有NUT基因重排的肿瘤，位于15q14上的NUT基因常与19p13.1上的BRD4基因融合（占70%），此外常见的融合配体还有9q34.2上的BRD3基因（6%）。现今，报道的NUT肿瘤例数不足100例，NUT肿瘤侵袭性强，患者的中位生存时间只有7个月。

附：

【2015肺部肿瘤病理分类】

【上皮来源Epithelial tumors】

1.腺癌Adenocarcinoma

1)鳞屑样腺癌Lepidic adenocarcinoma

2)腺泡样腺癌Acinar adenocarcinoma

3)乳头状腺癌Papillary adenocarcinoma

4)微小乳头状腺癌Micropapillary adenocarcinoma

5)实性腺癌Solid adenocarcinoma

6)浸润性黏液腺癌Invasive mucinous adenocarcinoma

＊混合浸润性粘液性和非粘液性腺癌 Mixedinvasive mucinous and nonmucinous adenocarcinoma

7)胶样腺癌Colloid adenocarcinoma

8）胎儿型腺癌Fetal adenocarcinoma

9）肠腺癌 Enteric adenocarcinoma

10）微浸润腺癌MIA Minimally invasive adenocarcinoma

＊非粘液性Nonmucinous

＊粘液性Mucinous

11）侵袭前病变 Preinvasive lesions

＊非典型腺瘤样增生AAH Atypicaladenomatous hyperplasia

＊原位腺癌AISAdenocarcinoma in situ：非粘液性Nonmucinous；粘液性Mucinous

2.鳞癌Squamous cell carcinoma

1）角化型鳞癌Keratinizing squamous cell carcinoma

2）非角化型鳞癌Non-keratinizing squamous cell carcinoma

3）基底样鳞癌Basaloid squamous cell carcinoma

4）侵袭前病变 Preinvasive lesion

＊鳞状细胞原位癌 Squamous cellcarcinoma in situ

3.神经内分泌肿瘤Neuroendocrine tumors

1）小细胞肺癌Small cell carcinoma

＊复合性小细胞癌 Combined smallcell carcinoma

2）大细胞神经内分泌癌Large cell neuroendocrine carcinoma

＊复合性神经内分泌癌 Combinedlarge cell neuroendocrine carcinoma

3）类癌Carcinoid tumors

＊典型类癌Typical carcinoidtumor

＊不典型类癌Atypical carcinoidtumor

4）侵袭前病变Preinvasive lesion

＊弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生Diffuseidiopathicpulmonary neuroendocrine cellhyperplasia

4. 大细胞癌Large cell carcinoma

5. 腺鳞癌Adenosquamous carcinoma

6. 肉瘤样癌Sarcomatoid carcinomas

1）多形性癌Pleomorphic carcinoma

2）梭形细胞癌Spindle cell carcinoma

3）巨细胞癌Giant cell carcinoma

4）癌肉瘤Carcinosarcoma

5）肺母细胞瘤Pulmonary blastoma

7. 其他和未分类癌Other and Unclassified carcinomas

1）淋巴上皮瘤样癌Lymphoepithelioma-likecarcinoma

2）NUT癌 NUTcarcinoma

8. 唾液腺肿瘤Salivary gland-type tumors

1）粘液表皮样癌Mucoepidermoid carcinoma

2）腺样囊性癌Adenoid cystic carcinoma

3）上皮－肌皮样癌Epithelial-myoepithelialcarcinoma

5）多行性癌Pleomorphic adenoma

9. 乳头状瘤Papillomas

1）鳞状细胞乳头状瘤Squamous cell papilloma

＊外生型Exophytic

＊内翻型Inverted

2）腺体乳头状瘤Glandular papilloma

3）鳞状细胞和腺体混合性乳头状瘤Mixed squamous and glandular papilloma

10.腺瘤Adenomas

1）硬化型肺泡细胞癌Sclerosing pneumocytoma

2）肺泡状腺瘤Alveolar adenoma

3）乳头状腺瘤Papillary adenoma

4）粘液状囊腺瘤Mucinous cystadenoma

5）粘液腺腺瘤Mucous gland adenoma

【间叶来源Mesenchymal tumors】

1.肺错构瘤Pulmonary hamartoma

2.软骨瘤Chondroma

3.血管周围上皮样肿瘤PEComatous tumors

1）淋巴管平滑肌瘤病Lymphangioleiomyomatosis

2）PEC瘤，良性PEComa,benign

*透明细胞瘤Clear cell tumor

3）PEC瘤，恶性PEComa, malignant

4.先天性支气管周围肌纤维母细胞瘤Congenital peribronchialmyofibroblastic tumor

5.弥漫性肺淋巴管瘤病Diffuse pulmonarylymphangiomatosis

6.炎性肌母细胞瘤Inflammatory myofibroblastictumor

7.上皮样血管内皮细胞瘤Epithelioidhemangioendothelioma

8.胸膜肺母细胞瘤Pleuropulmonary blastoma

9.滑膜肉瘤Synovial sarcoma

10.肺动脉内膜肉瘤Pulmonary artery intimal sarcoma

11.肺粘液样肉瘤伴EWSR1-CREB1重排Pulmonary myxoid sarcomawith EWSR1–CREB1 translocation

12.肌上皮肿瘤Myoepithelial tumors

1）肌上皮瘤Myoepithelioma

2）肌上皮癌Myoepithelial carcinoma

【淋巴来源Lymphohistiocytic tumors】

1.结外黏膜相关淋巴样组织的边缘区域的B细胞淋巴瘤（MALT型边缘区B细胞淋巴瘤）Extranodalmarginal zone lymphomas of mucosa-associated Lymphoid tissue (MALT lymphoma)

2.弥漫性大B细胞淋巴瘤Diffuselarge cell lymphoma

3.淋巴瘤样肉芽肿病Lymphomatoid granulomatosis

4.血管大B细胞淋巴瘤Intravascularlarge B cell lymphoma

5.郎格罕斯细胞组织增生症Pulmonary Langerhans cellhistiocytosis

6.Erdheim–Chester综合症／多骨型硬化组织细胞增生症Erdheim–Chester disease

【异位来源Tumors of ectopic origin】

1.生殖细胞瘤Germ cell tumors

1）畸胎瘤，成熟性Teratoma, mature

2）畸胎瘤，不成熟性Teratoma, immature

2.肺内胸腺瘤Intrapulmonary thymoma

3.黑色素瘤Melanoma

4.脑膜瘤Meningioma, NOS

【肺转移瘤Metastatic tumors】