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喻东山 三甲
喻东山 主任医师
南京脑科医院 精神大科

雷洛昔芬的精神科应用

雷洛昔芬的精神科应用

【商品名】南京脑科医院精神大科喻东山南京脑科医院精神大科喻东山

易维特(礼来苏州制药有限公司生产),贝邦(江苏恒瑞医药股份有限公司生产)

【规格和包装】  

易维特  60mg/片,7片/盒/98元

贝邦:60mg/片,7片/盒/42元

【参考价格】  服用雷洛昔芬  60mg/d达一个月(30天),用易维特需420元,用贝邦需180元。

【适应证】

一. 辅助治疗精神分裂症

㈠背景知识

性别:精神分裂症的男女比为1:1.4,女性症状比男性为轻,具体是阳性和阴性症状较少,认知和社会功能较好,长期住院率不及男性的50%。因为女性雌激素水平高,而雌激素对精神分裂症有保护作用。

雌激素低:精神分裂症女性雌激素水平比健康女性为低,在低雌激素期(如月经前、产后和绝经后),精神分裂症症状加重。女性50岁以后还有一次精神分裂症发病高峰,就是绝经后雌激素下降所致。女性17-β雌二醇水平越低,精神分裂症症状越重。

雌激素治疗:一项再分析包括了5项随机对照试验,发现雌激素治疗精神分裂症症状的效量为0.66,改善阳性和阴性症状效果显著优于安慰剂【2】。

治疗机制:雌二醇阻断边缘系统的多巴胺D2受体,改善阳性症状【2】。可是,长期服用雌激素并不安全,可引发乳癌和子宫内膜癌,对男性有女性化副反应(如乳房变大)。而选择性雌激素调节剂(SERMs)雷洛昔芬能激动脑中的雌激素受体,对男女精神分裂症有效;能拮抗乳腺和子宫的雌激素受体,不引起乳癌和子宫内膜癌,对性无乳房女性化作用【1】。

㈡雷洛昔芬

阳性和阴性症状:Boer等(2018)一项再分析包括了9项双盲随机对照试验,系统概括了男女精神分裂症用雷洛昔芬强化抗精神病药的疗效,结果发现,雷洛昔芬对精神分裂症病人的阳性和阴性症状量表(PANSS)总分、阳性症状因子分、阴性症状因子分均比安慰剂有显著改善,这些改善不为治疗剂量或治疗持续时间所影响【2】。

机制:精神分裂症首次精神病发作前几年就有氧化应激,氧化应激产生反应性氧核素,导致神经元之间的小清蛋白减少,小清蛋白能促进γ-氨基丁酸(GABA)中间神经元活性,小清蛋白减少则GABA中间神经元功能抑制,多巴胺脱抑制性释放,引起精神病症状。雷洛昔芬通过激动中枢雌激素受体,一方面抗氧化应激,二方面阻断D2受体,发挥抗精神病效应。

。心境

临床:4项研究探索了雷洛昔芬对抑郁/焦虑的效应,仅一项研究发现,雷洛昔芬能改善抑郁,该研究样本为36例,评价研究质量的Jadad评分为3分(1~2分为低质量,3~5分为高质量),而其他3项研究则显示抗抑郁无效,样本共754例,Jadad评分是35分,故推断,雷洛昔芬对抑郁症无显著疗效【4】。

机制:

二.改善认知

㈠背景知识

⒈性别:男性在概括、推理、空间视觉和执行定向任务(例如逻辑推理和对故事情境的还原能力)比女性好,而女性的言语能力、知觉速度、精确性任务、与短期记忆、知觉速度和准确性有关的非言语性任务(例如说话快、打字快、做针线活手巧)比男性好【5】。

⒉雌激素低:女性绝经后,循环雌激素下降,倾向认知损害。反之,女性精神分裂症的雌激素水平较高,则认知操作功能较好。

⒊雌激素治疗:几项临床研究显示,绝经女性和手术引起绝经的女性用雌激素替代治疗,可改善认知功能,推迟认知减退的发作。 尽管用雌激素替代治疗可改善更年期女性精神分裂症的认知,但对男性精神分裂症则不是很有效【5】。

㈡雷洛昔芬

4项雷洛昔芬对认知效应的研究中,2项有阳性结论的样本共5599例,反映临床研究质量的Jadad评分为5分(1~2分为低质量,3~5分为高质量),而阴性结果的两项研究样本共541例,Jadad评分是3分。故推断,雷洛昔芬120mg/d对绝经妇女的认知可能有益【4】。

⒈稍稍降低痴呆的危险性: Yaffe等一项研究发现,雷洛昔芬120mg/d降低轻度认知损害危险性达34%(RR=0.66),稍稍降低阿尔茨海默氏病(RR=0.52)和痴呆(RR=0.73)危险性。相对危险性(RR)是指暴露组的累计发病率除以对照组的累积发病率,例如,服雷洛昔芬组的阿尔茨海默病累积发病率是1%,而服安慰剂组的阿尔茨海默病累积发病率是2%,则服雷洛昔芬的阿尔茨海默病RR=1%÷2%=0.50。

⒉改善精神分裂症的认知:难治性精神分裂症绝经女性服雷洛昔芬,改善包括执行功能在内的认知功能【5】。精神分裂症的感觉运动阀门缺损,这可用预脉冲抑制惊跳反射试验来测定,正常人先用一个弱感觉刺激,能抑制随后刺激引起的惊跳反应,而精神分裂症病人则不能抑制,雷洛昔芬能修复精神分裂症这种预脉冲抑制的缺损【5】。这为它改善精神分裂症的认知提供进一步支持【5】。

㈢机制

雷洛昔芬提高认识的机制包括“三增”、“两抗”,“三增”是增加递质传导、增加树突棘、增加神经干细胞分化,“两抗”是抗炎和抗氧化应激。

⒈增加递质传导:⑴乙酰胆碱:几项研究显示,切除卵巢的大鼠服用雷洛昔芬临床相关剂量,能增加乙酰胆碱转移化酶活性,从而提高乙酰胆碱合成,增加其传递,改善记忆;⑵谷氨酸:雷洛昔芬能抑制谷氨酸回收,谷氨酸激动N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体,改善认知【5】。

⒉增加树突棘:树突棘代表着突触后膜,上面有乙酰胆碱受体、NMDA受体等各种受体,乙酰胆碱和谷氨酸等神经递质通过激动突触后膜相应的受体,维持正常认知功能,故树突棘密度高就反映了认知潜力大,低则反映认知潜力小。精神分裂症的前额皮质树突棘密度降低,导致认知减退。给切除卵巢的雌性大鼠服雷洛昔芬治疗,通过激动细胞核上典型的雌激素α受体和雌激素β受体,提高前额皮质内侧的树突棘密度,改善认知操作【5】。

⒊增加神经干细胞分化:首发性和慢性精神分裂症病人的全脑体积缩小,这种缩小是特定脑区(包括前额皮质)灰质缩小的结果,而灰质缩小是因为和树突棘密度减少和锥体细胞体积减少所致,引起工作性记忆损害【5】。雷洛昔芬提高被损伤半球脑室下域的神经干细胞增生,使神经干细胞分化成不成熟的神经元,向损伤部位转移,包括前额皮质,从而改善工作性记忆【5】。

⒋抗炎:精神分裂症发病早期就有低~中度脑炎症,在未治疗期或急性恶化期,脑炎症进一步恶化,主要原因是小胶质细胞过度激活,

增加炎症因子的产生,包括白介素-6和白介素-1β、干扰素-γ可诱导蛋白-10和肿瘤坏死因子-α,从而抑制神经元发育,损害认知功能【5】。雷洛昔芬激动细胞核上典型的雌激素α受体和雌激素β受体→抑制小胶质细胞增生→减少炎症因子产生

减轻脑炎症→保护神经元【5】。

⒌抗氧化应激:精神分裂症在首次精神病发作前几年,就存在氧化应激,氧化应激产生反应性氧核素,氧化神经元的脂质、核酸和蛋白,老化神经元,导致认知功能减退。所以精神分裂症又被看作是脑轻度变性病。雷洛昔芬在神经元膜上激动非典型的雌激素受体→激活G蛋白

增加抗氧化酶(过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶)→减轻氧化应激→减轻神经元老化→改善认知功能【5】。

 【剂量与用法】

用量:服雷洛昔芬60mg/早,能辅助抗精神病药治疗男女精神分裂症,其疗效不为治疗剂量所影响,意思是从60mg/d加到120mg/d,疗效也不会更好。当治疗骨质疏松症时,雷洛昔芬≤30mg/d就比较高剂量效果差,而服用雷洛昔芬>60mg/d也不比30mg/d更有效【7】。故治疗骨质疏松症,服雷洛昔芬60mg/d是最适剂量。

老人:在42~84岁范围内,雷洛昔芬的药动学不受影响【7】,故老人服雷洛昔芬无需调整剂量。

性别:男性的雷洛昔芬药动学与女性类似,故性别不影响雷洛昔芬的用药剂量【7】。

体重:绝经女性在42~156公斤体重范围内,不影响雷洛昔芬的清除【7】,故体重不影响雷洛昔芬的用药剂量。

⒌服用持续时间:骨质疏松症是一个慢性病程 ,已批准雷洛昔芬长期治疗骨质疏松症。这就意味着,长期服用雷洛昔芬较为安全。雷洛昔芬的不良反应率和因不良反应而停药率与安慰剂类似【2】。雷洛昔芬辅助治疗精神分裂症的疗效不为治疗持续时间所影响,即长期治疗也不会衰减抗精神分裂症的疗效。

【不良反应】

雷洛昔芬的不良反应包括高雪凝、扩血管、降血钙三部分,其中高雪凝引起下肢静脉血栓、肺栓塞和视网膜静脉血栓。

一.高血凝

服雷洛昔芬60mg/d可引起血液高凝状态,高凝状态可引起静脉血栓栓塞,包括下肢深静脉血栓、肺栓塞和视网膜静脉血栓,发生率0.7%,年发生率0.3%。每1000例服雷洛昔芬的女性,每年静脉血栓栓塞的绝对危险性增加1.2例。心脏病人(他们通常已处于高凝状态)服用雷洛昔芬,静脉血栓栓塞率比服安慰剂高出44%【3】。

㈠下肢静脉血栓

Adomaityte等做了一项再分析,对24,523例平均59岁的绝经女性评价了雷洛昔芬对静脉血栓栓塞的效应,包括9个试验,服用雷洛昔芬60mg/d,随访2年,雷洛昔芬的深静脉血栓比安慰剂的差异比是1.54,表明危险性增加54%。

临床症状:⑴一侧下肢突然肿胀:当静脉被血栓堵住时,近端血液的浆液渗出血管,引起局部肿胀,病人感到局部沉重:⑵局部疼痛:当静脉血回流困难时,动脉血液就难以进入组织,引起缺血性疼痛。⑶行走时加重:当行走时,下肢肌肉代谢增强,耗氧量增加,缺氧性疼痛加重。

检查:⑴测量腿周径:对患侧下肢的肿胀度要每天用卷尺量,并与健侧对比,单凭肉眼观察是靠不住的;⑵局部变硬:当小腿肿胀严重时,局部组织张力增加;⑶直腿伸踝试验:当足向背侧急剧弯曲时,腓肠肌和比目鱼肌被动拉伸,刺激了小腿血栓的静脉,引起疼痛;⑷浅静脉曲张:当小腿深静脉血栓时,静脉血只能从浅静脉回流,增加了浅静脉的负担,引起浅静脉曲张,一般见于起病3个月之后。

㈡肺栓塞

在下肢静脉血栓脱落后,栓子游到肺动脉的某处突然堵时,引起肺栓塞,故肺栓塞一定是突发性的。

1.    虚脱症状:当肺动脉栓塞时,由肺静脉回流到左心房的血液不足→左心房进入左心室的血液不足→左心室搏出量不足→低血压→急性脑缺血→晕厥,当颈动脉压力感受器感受到压力不足时,引起继发性交感神经兴奋,表现⑴心动过速;⑵外周血管收缩,引起面色苍白;⑶出冷汗。

2.    呼吸症状:肺动脉栓塞导致肺部微循环缺血,不能进行血氧交换,病人感到呼吸困难;肺栓塞近段血液瘀滞,浆液渗入支气管,刺激支气管,引起咳嗽;浆液渗入胸膜,呼吸时浆液蛋白质与胸膜相互摩擦,引起胸痛;当肺栓塞近段血管涨破,血管进入支气管时,引起络血。当肺栓塞近段大量浆液渗出时,引起肺水肿,Adomaityte等做了一项再分析,对24,523例平均59岁的绝经女性评价了雷洛昔芬对静脉血栓栓塞的效应,包括9个试验,服用雷洛昔芬60mg/d,随访2年,雷洛昔芬的肺水肿比安慰剂的差异比是1.05,表明危险性仅增加5%。

3.    循环症状:当肺动脉大血管栓塞时,肺动脉压增高,右心室搏血阻力增加,导致右心功能衰竭,此时听诊可闻舒张期奔马律,就是在第二心音后附加一个心音,即“咚塔塔”;当右心衰竭时,心肌壁张力减退,在心室舒张时,血液充盈心室,对低张力的心室壁产生震动,引起附加心音。当右心室舒张期时,肺动脉瓣关闭,由于肺动脉压高,血液回流对肺动脉瓣的冲击声较大,引起肺动脉瓣第二心音亢进。右心衰竭导致体静脉回流困难,引起颈静脉怒张、肝脏淤血性肿大。体静脉血瘀滞时间稍长,脱氧血红蛋白量就增加,脱氧血红蛋白是紫红色的,故引起紫绀。

㈢视网膜静脉血栓

视网膜静脉血栓引起血栓近段血液瘀滞,动脉血进入视网膜阻力增大,视网膜缺氧,功能下降,轻度表现视力轻度下降,眼前稍有暗影;中度表现视力显著下降,视野中心有明显暗区,重度则静脉胀破,视网膜出现片状或棉絮状出血,仅能辨别手指动或光感。当视网膜中央静脉阻塞时,眼底可出现视乳头水肿,视网膜静脉高度扩张。

㈣危险因素

引起静脉血栓栓塞的危险因素有:⑴血栓或肺栓塞病史,这类病人禁用雷洛昔芬;⑵有增加血栓风险的遗传因素:这类病人不易被确定;⑶吸烟、不运动或超重:吸烟能引起高凝状态,增加去甲肾上腺素(NE)能,收缩血管,易感静脉血栓;运动少则血流慢,血流慢易引起静脉血栓;超重(比肥胖轻一级)者血粘度增高,易引起静脉血栓,其实不运动与超重是互为因果。慢性精神分裂症常见吸烟、不运动或超重,故服用雷洛昔芬时,应告知其不吸烟、多运动和减肥。

㈤心脏病发作

雷洛昔芬引起高凝状态,可增加致命性心脏病发作风险51%(雷洛昔芬组:安慰剂组=59次发作∶39次发作),每1000例女性服雷洛昔芬,每年致命性心脏病发作的绝对危险性增加0.7例,这个数据是在有心血管病高危老人中观察到的,而对健康、年轻病人则顾虑较小。最近一项大型观察性分析推断,女性服雷洛昔芬,并不增加致命性心脏病发作危险性。在进一步证实以前,对心脏病发作高危病人还是应避免服雷洛昔芬【3】。

㈥阴道出血

Davies等(1994)发现,绝经女性服雷洛昔芬的阴道出血率较高【2】。但有学者认为,雷洛昔芬不会引起阴道出血。从雷洛昔芬引起高凝和阻断子宫雌激素受体来看,没有理由认为,雷洛昔芬会引起阴道出血。

二。 扩血管

雷洛昔芬激动血管内皮的雌激素受体,从而激活一氧化氮合酶,一氧化氮合酶促进一氧化氮合成,一氧化氮引起血管扩张,故服雷洛昔芬60mg/d引起的血管扩张率比安慰剂轻度升高(11%∶7%,P<0.001),年轻比年老女性多一些【3】,主诉为潮热。

三。 降血钙

当肌细胞外Ca2+增高时,Na+经细胞膜内流去极化就被抑制,肌肉兴奋性下降。相反,当血钙降至2.25mmol/L以下时,细胞外Ca2+不足,Na+内流去极化就变得容易,肌肉易兴奋,易感小腿痛性痉挛。雷洛昔芬激动成骨细胞中的雌激素受体,促进成骨细胞增生;激动破骨细胞中的雌激素受体,抑制骨吸收,将钙质留在骨骼上 ,从而降低血钙,易感小腿痛性痉挛。服雷洛昔芬60mg/d的小腿痛性痉挛率比服安慰剂明显为高(9%∶6%,P<0.001)【3】。

四.抗雌激素

雌激素激动乳腺和子宫上的雌激素受体,长期使用可诱发乳癌和子宫内膜癌,引起男性乳房女性化,而雷洛昔芬阻断乳腺和子宫的雌激素受体,使用数年,对乳癌的耐受性良好,对子宫内膜癌和其他癌症的危险性很低【1】。无男性乳房女性化副反应。

 【禁忌证】

1.雷洛昔芬过敏者。

2.  妊娠妇女:当母孕早期时,胎儿的血液供应主要是由雌激素和孕激素来维持的,如果雌激素不足,则易引起流产和胎儿发育不良,雷洛昔芬阻断子宫中的雌激素受体,减少胎儿血液供应,易引起流产或胎儿发育不良,故孕期禁用雷洛昔芬。

3.有静脉血栓栓塞疾病史者。

 4. 需长时间制动者:例如,在骨折绑石膏后,长时间不能运动,这易引起下肢静脉血栓,而服雷洛昔芬则进一步增加了下肢静脉血栓率,故禁用。在病人完全恢复活动后(如撤除石膏),可再次服雷洛昔芬。

【药物代谢动力学】

⒈吸收:口服雷洛昔芬, 60%的被胃肠迅速吸收,1小时达峰浓度,生物利用度仅2%

⒉分布:95%以上的雷洛昔芬与葡萄糖醛酸或血浆蛋白结合,雷洛昔芬与葡萄糖醛酸结合后,生物活性比雷洛昔芬明显下降【7】,雷洛昔芬在血浆中主要是与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。该药易穿越血脑屏障【10】,多次服药后,雷洛昔芬可积累至3.7倍。

⒊代谢:雷洛昔芬经肝脏首过代谢,由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移化酶将雷洛昔芬与葡萄糖醛酸结合,形成雷洛昔芬-葡萄糖醛酸甙,包括雷洛昔芬-4’-单-葡萄糖醛酸甙、雷洛昔芬-6-葡萄糖醛酸甙和雷洛昔芬-6,4’-葡萄糖醛酸甙,以雷洛昔芬-4’-葡萄糖醛酸甙为多,后者随胆汁进小肠,部分随粪排泄,部分经肠再吸收至肝,如此肝肠循环,故雷洛昔芬血药浓度可出现多个峰值,肝肠循环是雷洛昔芬清除的主要途径(92%)。

肝功能不全(肝硬化和血清胆红素为0.6~2.0mg/dl)病人的雷洛昔芬血浓度是对照组的2.5倍,且与胆红素浓度相关【7】,因为血清胆红素高往往预示胆汁淤积,而胆汁淤积阻滞了肝肠循环,导致雷洛昔芬排泄受阻,故雷洛昔芬血药浓度升高。

⒋清除:不到2%的雷洛昔芬以原型经尿排泄,不到6%的雷洛昔芬以雷洛昔芬-葡萄糖醛酸甙方式经尿排泄,多次口服雷洛昔芬的半衰期为33小时【7】。给肌酸酐清除21mgl/分的女性服雷洛昔芬,其血清雷洛昔芬浓度与肌酸酐正常女性无显著差异【7】。但也有作者发现,肾损害者的雷洛昔芬清除还是下降【6】。机制可能是,尿毒素损害了雷洛昔芬-葡萄糖醛酸甙从胆汁的排泄,导致其稳态血药浓度是肾功能正常者的2.3倍【6】。

【药物相互作用】

1.华法令:从药动学看,雷洛昔芬引起华法令的血浆浓度-时间曲线下面积稍稍但有意义的增加。从药效学上看,雷洛昔芬是引起高凝的,而华法令是抗凝的,两者联用可衰减华法令的抗凝作用,缩短凝血酶原时间,故需监测凝血酶原时间【7】。

2. 吸烟和饮酒:吸烟不改变雷洛昔芬的功效,饮酒不影响雷洛昔芬的药动学。

 给38例6070岁的男性服雷洛昔芬120mg/d,治疗3个月,显著增加血清黄体生成素29%,卵泡刺激素21%,总睾酮20%,游离睾酮16%,17-β雌二醇21%,这是因为雷洛昔芬阻断下丘脑和垂体的雌激素受体,导致雌激素不能反馈性抑制下丘脑-垂体-性腺轴,导致促性腺急速(黄体生成素、卵泡刺激素)分泌增加,其中卵泡刺激素分泌增加又刺激睾丸分泌睾酮。所以雷洛昔芬对是否改善焦虑抑郁,结果是闪烁不定的。

喻东山主编精神科合理用药手册(第四版)于202010月出版,41万字,定价49元,补充9种新药,较第三版更新1/3内容


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