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于守杰 三甲
于守杰 主治医师
临沂市人民医院 风湿免疫科

骨关节炎的药物治疗

    一.外用药物:

    1.辣椒碱:辣椒碱是一种在红椒中发现的具有刺激性的成分,其作用机制是:通过选择性的刺激C型无髓鞘传入神经引起P物质的释放,从而可逆性地耗竭P物质(引起外周疼痛感觉的神经递质)。双盲对照临床试验已经证实,辣椒碱治疗手和膝骨关节炎有效。临沂市人民医院风湿免疫科于守杰

    2.NSAIDs:局部外用NSAIDs制剂,可以减轻关节疼痛,不良反应小,但是这种制剂仍然存在吸收和缓解疼痛作用不强的问题。

    二.全身用药:

    1.非阿片类镇痛药:由于老年人对NSAIDs易发生不良反应,且OA的滑膜炎在发病初期并非主要因素,故轻症可短期使用一般镇痛剂作为首选药物,如对乙酰氨基酚,每次0.3~0.6g,每日2~3次口服,每日剂量不超过4g。主要不良反应有胃肠道症状和肝毒性。一项包含10个随机对照研究的荟萃分析发现,对乙酰氨基酚在缓解骨关节炎疼痛症状上有显著疗效,但在改善患者疼痛指数方面作用不大,这表明在减轻晨僵和改善功能方面,对乙酰氨基酚的作用有限。服用对乙酰氨基酚的患者一定注意是否有同时饮酒或服用含有对乙酰氨基酚的其他非处方药物的情况,这些情况可增加肝毒性代谢负荷而引起肝损害。

    2.NSAIDsNSAIDs既有止痛作用又有抗炎作用,是最常用的一类控制OA症状的药物,主要通过抑制环氧化酶活性,减少前列腺素合成,发挥减轻关节炎症所致的疼痛及肿胀、改善关节活动的作用。其主要不良反应有胃肠道症状、肾或肝功能损害、影响血小板功能、可增加心血管不良事件发生的风险。NSAIDs应使用最低有效剂量,短疗程;有胃肠道危险因素者应用选择性环氧合酶(COX)-2抑制剂或非选择性NSAIDs+米索前列醇(200ug,3/日)或质子泵抑制剂。如患者有发生心血管不良事件的危险则应慎用NSAIDs。总之,药物种类及剂量的选择应个体化,充分考虑患者个人的基础情况,对老年患者应注意心血管和胃肠道的双重风险。

    3.阿片类镇痛剂:对于急性疼痛发作的患者,当对乙酰氨基酚及NSAIDs不能充分缓解疼痛或有用药禁忌且没有额外引起疼痛的原因时,可考虑用弱阿片类药物,这类药物耐受性较好而成瘾性小。如口服可待因或曲马多等,由于曲马多不抑制前列腺素的合成,因此对胃肠黏膜无明显不良影响。该类制剂应从低剂量开始,每隔数日缓慢增加剂量,可减少不良反应。缓释阿片类镇痛药已经在治疗骨关节炎的临床试验中得到验证。这种尝试的目的是降低阿片类镇痛药血浆浓度的峰值。一种缓释片——每日一次的曲马多——可以缓解膝和髋骨关节炎的疼痛。羫吗啡酮缓释片每日2次给药可缓解中重度膝、髋骨关节炎患者的疼痛。另外,经皮芬太尼贴也是一种阿片类镇痛药,可以缓解疼痛,改善功能,已经被用于治疗中重度膝和髋骨关节炎

    三.关节内注射药物:

    1.糖皮质激素:骨关节炎治疗通常不需要全身性应用糖皮质激素,但局部关节内注射糖皮质激素已经有很长的历史。糖皮质激素能下调粘附分子的表达,因此可以减少细胞渗出至关节腔内并降低随后的炎症。注射糖皮质激素能减少骨关节炎滑膜中巨噬样细胞的浸润。糖皮质激素的注射剂量取决于注射关节的体积,体积较大的关节如膝关节,需要的注射剂量就大。如果掌握了合适的方法和技巧,关节内感染的风险很低,但也有可能出现注射后皮质激素晶体性滑膜炎。一项综述表明,骨关节炎患者关节腔内注射糖皮质激素可以短期内改善患者症状,且很少有不良反应发生,但尚未证实是否可长期改善患者症状。在骨关节炎患者糖皮质激素关节腔内注射中,特殊糖皮质激素制剂的选择、注射的频率及其他相关因素变化很大,也受操作者训练和操作能力的影响。总之,糖皮质激素注射对具有炎症或伴有渗出的骨关节炎患者更为有效。考虑到可能存在的不良反应,每年每单关节注射糖皮质激素次数应不超过4次。

    2.透明质酸(玻璃酸)衍生物:人工合成的和天然的透明质酸衍生物都可以用来关节腔内注射。在美国,海尔根(Hyalgan)和欣维可(Synvisc)已被批准用于膝骨关节炎的治疗。欣维可每个疗程需要注射3次,而海尔根则需要注射5次。尽管这两种药物通常被提到是一种改善关节结构的药物,但实际上它们目前只被当作控制病情的药物。它们能较长时间地缓解疼痛和改善关节活动度。有证据提示其具有抗炎效应和短时的润滑作用,还能通过直接缓冲滑膜神经末梢起镇痛作用和通过刺激滑膜衬里细胞产生正常的透明质酸。在一项研究中,对骨关节炎患者一周一次关节内注射透明质酸,连用三周,能相对较好地缓解疼痛。在一周随访中,发现其效果与关节内注射糖皮质激素相当;在45天的随访中,其效果更优于糖皮质激素。在加拿大的一项研究中,将102例膝骨关节炎患者随机分为3组,为期3周,每周关节内注射一次欣维可,或欣维可加一种NSAID,或NSAID。在26周的观察中,接受关节内注射欣维可的两组效果都显著优于单独注射NSAID组。关节内注射透明质酸缓解症状的效果相继在踝关节、肩关节及髋关节骨关节炎的随机试验中得到证实。一项多中心随机双盲研究评估了透明质酸改善病情的作用。患者在一年内接受3个疗程,每个疗程3次膝关节内注射透明质酸或生理盐水。采用立位承重片评估间隙宽度(joint space widthJSW)。273名患者完成试验,并完成了数据收集。这项试验未能证实透明质酸具有缓解病情的作用,因为主要终点未达到。研究发现,两组在关节间隙比较中无明显差别。与使用生理盐水相比,入选时JSW4.6mm或更大者,应用透明质酸后关节间隙狭窄的程度较轻(安慰剂组0.55mm+1.04mm,透明质酸组0.13mm+1.05mmP=0.02)。透明质酸产品还应用于肩关节骨关节炎、关节周围的局部炎症和粘连性关节囊炎

    四.营养药物:

    1.氨基葡萄糖:在骨关节炎患者尿液中,可检测到氨基葡萄糖且其排泄量增加。氨基葡糖糖为天然的氨基单糖,是人体关节软骨基质中合成蛋白聚糖所必需的重要成分。可改善关节软骨的代谢,提高关节软骨的修复能力,保护损伤的关节软骨,同时缓解OA的疼痛症状,改善关节功能,延缓OA的病理过程和疾病进程,因而兼具症状调控和结构调控效应。氨基葡萄糖常用剂量每天不应小于1500mg,否则疗效欠佳。分2~3次服用,持续8周以上显效,使用1年以上疗效更稳定,可联合NSAIDs使用。

    2.硫酸软骨素:硫酸软骨素是由糖分子(分子量14000左右)组成的氨基葡聚糖,可通过竞争性抑制降解酶的活性,减少软骨基质和关节滑液成分的破坏;通过减少纤维蛋白血栓的形成,改善滑膜和软骨下骨的血液循环。能有效减轻OA的症状,减轻疼痛,改善关节功能,减少NSAIDs或其他止痛药的用量。成人每日1200mg口服。

    3.维生素ACEDOA的软骨损伤可能与氧自由基的作用有关,今年来的研究发现,维生素ACE可能主要通过其抗氧化机制而有益于OA的治疗。维生素D则通过对骨的矿化和细胞分化的影响在OA治疗中发挥作用。

    4.其他营养补充物:其他一些营养补充物如猫爪、鲨鱼软骨、生姜提取物、口服的酪梨和大豆不皂化物等,尚需要更多的研究来支持其临床使用价值。

    五.其他改善结构或延缓病程的治疗药物:

    1.多西环素:多西环素是四环素类衍生物,具有抑制基质金属蛋白酶的作用,可发挥抗炎效应,抑制一氧化氮的产生,减少骨的重吸收作用。可使OA的软骨破坏减轻。每次100mg,每日1~2次口服。

    2.双醋瑞因:双醋瑞因及其活性代谢产物大黄酸都与番泻叶复合物有关。临床试验证明,双醋瑞因是白细胞介素(IL-1抑制剂,可抑制软骨降解、促进软骨合成并抑制滑膜炎症。它不仅能有效地改善骨关节炎的症状,减轻疼痛,改善关节功能,且具有后续效应,连续治疗3个月以后停药,疗效至少可持续1个月;它还可延缓OA病程的进展,具有结构调节作用。该药不抑制前列腺素的合成。成人用量:每日2次,每次50mg,餐后服用,一般服用时间不少于3个月。腹泻是这类药物的主要副作用。

    3.双磷酸盐:在OA治疗中的主要作用机制是抑制破骨细胞溶解矿物质,同时防止矿物质外流,还可抑制胶原酶和前列腺素E2,从而减少骨赘形成。

    4.生长因子和细胞因子调节剂:生长因子和细胞因子调节剂也可用于骨关节炎的治疗。细胞因子IL-1TNF-a由滑膜细胞产生,可促使骨关节炎的炎症反应。此外,OA患者软骨细胞不足量表达天然抗炎分子,如IL-1Ra。在一些患者中,关节软骨细胞产生的高水平一氧化氮可抑制IL-1Ra的合成。在兔的骨关节炎模型中,将IL-1Ra基因转移到关节内,能防止骨关节炎的进展。在人类骨关节炎中,应用IL-1Ra阻断IL-1的作用目前正在研究中。在动物研究中,尝试通过脂质体定时释放转化生长因子β诱导关节病变的修复,结果发现,缺损区细胞数目有所增多。这些细胞来源于滑膜的间充质细胞。修复的关节软骨外观类似透明软骨,它的完整性可保持到手术后一年。

    六.软骨细胞和干细胞移植:一些试验将软骨细胞和干细胞移植到关节软骨缺陷区。已有实验将已转染β-半乳糖苷酶基因的软骨细胞和人类软骨细胞载体在体外培养,发现能够存活45天。在移植前和移植后对软骨细胞转染半乳糖基因都获得了成功。

    七.基因治疗:基因治疗骨关节炎的方法目前尚在尝试中。
 

   

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于守杰
于守杰 主治医师
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