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治疗脂肪肝

余泽云 主任医师 云南省中医医院 消化内科
2010-08-24 1742人已读
余泽云 主任医师
云南省中医医院

亚虎四君汤治疗非酒精性脂肪肝的动物实验研究探析

云南省中医医院消化内科(650021)

余泽云  王华宁  曹艳萍  王宇静  张超群

(联系电话:余泽云13888630098  王华宁13888879888云南省中医医院消化内科余泽云

邮箱地址:yzy@zhenxu.com.cn

摘  要  目的: 探讨亚虎四君汤防治非酒精性脂肪肝炎(NAFLD)的疗效和作用机制。方法运用高脂饲料饮食制备非酒精性脂肪性肝病动物模型,治疗组药物灌胃,60只清洁小鼠随机分4组: ①正常对照组(n=15)普通饲料喂养;②模型组(n=15)高脂饲料喂养;③亚虎四君汤组(n=15)在高脂饲料喂养2周后予亚虎四君汤0.5ml·22g–1.d;④非诺贝特阳性对照组(n=15)在高脂饲料喂养2周后予非诺贝特胶囊水溶液0.5ml·22g–1.d。观察小鼠一般情况、肝组织脂肪变性,测定肝指数、血清肝功能、血脂。结果:与模型组、对照组相比,亚虎四君汤组的体重、血TCH、血清转氨酶均呈下降趋势。病理学检查示亚虎四君汤组肝脏脂肪变性有明显改善。结论: 亚虎四君汤在一定程度上有明显防治NAFLD的作用,作用机制与其能降低血糖,减少脂质瘀积,抑制致炎细胞因子的表达,减少肝细胞的变性坏死有关。

关键词:小鼠  脂肪肝  非酒精性  中医药疗法  实验研究

 

目前中医将脂肪肝归属于“肝癖”范畴进行诊治研究,我们从2005年开始,在临床上开展规范的中医药综合疗法治疗非酒精性脂肪肝,2007年11月又获得云南省厅级科研经费资助,深入开展了“亚虎四君汤治疗非酒精性脂肪肝的动物实验与临床研究”。现将其动物实验研究结果与体会奉上与各位同道共享。

1、             亚虎四君汤组方及其药理研究:

1、1 亚虎四君汤组方:

亚虎四君汤由亚贡、虎杖、苏条参、白术、茯苓、甘草6个药组成。亚虎四君汤以亚贡(雪莲果)为主药,用以活血化瘀降脂,辅以虎杖清热解毒,苏条参补气扶正,佐以白术、茯苓健脾利湿,甘草调和诸药。诸药配合,共行益气健脾利湿,保肝降酶之功。

1、2 亚虎四君汤药理研究:

1、2、1 亚贡又名雪莲果,原产自南美洲的安第斯山脉,是当地印第安人的一种传统根茎食品。亚贡即"神果"之意。雪莲果是热带高山水果,果树貌似苎麻,可生长到2-3米高,成熟时,枝顶会先后开出,五朵美丽娇艳的太阳花,煞是可爱。雪莲果果子的外形像蕃薯,果肉吃起来,口感却很像水梨,汁多而晶莹剔透,香甜脆爽。它属低热量食品,但其碳水化合物却并不为人体吸收,很适合糖尿病人及减肥者食用。雪莲果的果寡糖含量是所有植物中最高的,它含有20种人体必需的氨基酸及丰富的矿物质。雪莲果还含有极高的钙、镁、铁、锌、钾、硒等微量元素。日本研究发现,每天服用3-6g的果寡糖,3周之内,人的粪便中有毒致癌化合物的含量可减少40%以上。亚贡的果寡糖含量高达60-70%,而果寡糖具有:

(1) 果寡糖能促进消化,调节胃肠道功能,是肠内有益菌丛的促生剂,产生双歧因子。
(2) 果寡糖通便而又防治腹泻,调理血液,清除高血脂,可有效地控制胆固醇和糖尿病。

(3)  降火清毒,提高免疫力,防治面疱、暗疮.。

1、2、2 虎杖、苏条参、茯苓、白术、甘草的现代药理研究

  虎杖:可以降低NAFLD小鼠肝组织和血清中脂肪和葡萄糖水平,能够改善肝细胞内脂类积聚和脂肪变性[5],其水煎液有抗病毒作用,对乙型肝炎抗原也有抑制作用,还能明显降低动物血清胆红素量及血清转氨酶的作用。

苏条参:含有微量生物碱,糖类,维生素B co,多种人体必需无机元素和氨基酸等,能增强机体抵抗力。

白术:有强壮、利尿、降血糖、抗血凝作用,能保护肝脏,对小鼠因四氯化碳所致肝糖元的减少有防止作用,可减少干细胞的变性坏死,使升高的转氨酶下降。

茯苓:含茯苓聚糖、茯苓酸、蛋白质、脂肪、卵磷脂、胆碱等,具有降低血糖作用。

甘草:含有甘草甜素,有提高人体免疫力的作用。“复方甘草酸苷片(美能)”是著名的保肝退黄药。

2、             亚虎四君汤治疗脂肪肝的动物实验:

按照动物造模的标准方法,我们做了60例动物实验研究,结果如下:

2、1 材料与方法

(1) 实验动物: 雄性清洁小鼠60只,体重18~25 g,平均(21.34±3.56)g。由昆明医学院实验动物中心提供。

(2)  药物亚虎四君汤由云南省中医医院药剂室提供,非诺贝特胶囊(商品名:力平脂)为阳性对照药。

(3) 方法:

将60只小鼠随机分为4组:正常对照组(Ⅰ组)15只,模型组(Ⅱ组)15只,亚虎四君汤组(Ⅲ组)15只、非诺贝特组(Ⅳ组)15只。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组饲以高脂饲料,配方为:普通饲料+2%胆固醇+10%猪油,由昆明医学院实验动物中心配制,此模型通过喂食高脂饲料致营养失调诱发小鼠脂肪肝,是国内外最常用的非酒精性脂肪肝模型[3]。正常对照组饲以普通饲料。实验动物自由饮水和进食,第2周随机抽取Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ三组中各2只小鼠摘除眼球取血处死,病理证实脂肪肝已形成。亚虎四君汤汤组给生药0.5ml·22g–1·d,灌胃治疗;非诺贝特组给0.5ml·22g–1·d(0.0026×5(即成人一日剂量的五倍)),研末用蒸馏水溶解后灌胃(蒸馏水溶解菲诺贝特比例 13:1)。正常对照组、模型组给予同量蒸馏水灌胃,各组按原饲料进行饲养。给药2周后(实验共进行4周),禁食16h,全部摘除眼球处死,取血及肝组织待测。

2、2 观察指标及检测方法:

(1)观察小鼠食欲、体重、毛发及死亡情况。

(2)血清指标测定:测定丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、甘油三酯(TG)、胆固醇(CHO)、尿素(UREA)、肌酐(CR)。

(3)取肝左叶10%甲醛溶液固定,肉眼观察肝脏的外形及颜色变化。

2、3 统计学处理:计量资料用方差分析、t检验或相关分析,数据以-x±s表示,计数资料用秩和检验,所有资料均采用SPSS13.0软件处理。

2、4 结果

2、4、1 一般情况: 在实验中,高脂饮食小鼠比正常组体重增加迅速,且皮毛稍黄,蓬乱不顺滑。除2周时各处死6只模型组小鼠外,其余均无死亡,随机处死的6只小鼠病理学检查证实存在肝脏脂肪变性。

2、4.2  肝脏组织肉眼观察结果: Ⅰ、Ⅲ组的小鼠肝脏肉眼观察呈鲜红色,边缘锐利,表面光滑。Ⅱ组的小鼠肝脏体积增大,边缘变钝,颜色呈黄褐色,可见表面白色斑点,切面油腻感。Ⅳ组的小鼠肝脏体积稍大,表面光滑,质地较脆,颜色呈红褐色。

2、4.3  各组小鼠体重及肝指数比较:

实验结束时模型组动物的体重较正常组超重15%以上,其体重、肝指数(肝湿重/体重×100%)比正常组显著增高(分别P<0.05和0.01)。而与模型组相比、亚虎四君汤组的体重、肝指数有下降趋势,但无显著差异。 


2、4、4 血脂的变化

实验结束时,与正常组相比,模型组血CHOL显著高于正常组(P<0.05),血TG与正常组相比无显著差异;与模型组相比,亚虎四君汤组血CHOL(总胆固醇)有下降趋势,非诺贝特组亦呈下降趋势,但无显著差异,而血TG(甘油三酯)均较模型组显著下降。 


2、4、5  血清肝功能变化

实验结束时,与正常组相比,模型组血清转氨酶(ALT、AST)较正常组显著升高;而与模型组相比,亚虎四君汤组血清转氨酶呈明显下降趋势,非诺贝特组亦有下降,但无显著差异。 

          

 3、  科研体会:

3、1  中医认为该病以实证为主,亦可见本虚标实,瘀痰食脂气等积滞之实贯穿于疾病始终,我们用亚虎四君汤益气健脾利湿,保肝降酶取得较好疗效。

3、2  本实验研究证实,亚虎四君汤能明显防治实验性小鼠NAFLD,且优于西药非诺贝特胶囊。防治作用与其能够降低血糖,减少脂质瘀积,抑制致炎细胞因子的表达,减少肝细胞的变性坏死等作用有关。

3、3  为了了解亚虎四君汤的急性毒性试验情况和探索其改善动物肝组织学病变的情况,拟进行课题升级深入研究。

3、4  目前西医对本病的治疗关键是降脂、保肝,熊去氧胆酸(UDCA)有类似胆固醇树脂消胆胺的作用,可降低血脂,并可稳定肝细胞膜和抑制单核细胞产生细胞因子。但降血脂药对脂肪性肝病防治的利弊尚无定论。Basaranoglu[21]等人的临床对照试验表明经过4 周的降脂药物治疗,NASH 病人的AST 水平明显降低。也有人认为,脂肪肝本身存在脂代谢紊乱,许多降血脂药可使血脂更集中于肝脏代谢,反而促使脂质储积加重并损害肝功能。所以目前不伴有高脂血症的脂肪肝主张无需应用降血脂药物治疗。

3、5  目前临床上治疗NAFLD除辨证论治口服中药、西医治疗、中西医结合治疗外,运动和调整饮食结构也是预防和控制NAFL进展的重要措施。对于超重或肥胖患者来说锻炼和节食为目前治疗NAFLD/NASH 的基础措施。对于BMI 不高的内脏性肥胖患者,节食和锻炼即使未能减重,亦可通过减少体脂含量和改变体脂构成等途径改善IR 和代谢紊乱,高强度锻炼改善代谢效果更明显。节食和运动均可降低任何年龄患者的血清转氨酶等生化指标,增加胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗。但每周体重下降>1.6kg 可致肝组织学恶化。

 

综上所述,因脂肪肝病特别是NAFLD 发病机制复杂、临床表现多样,西医治疗虽方法多但尚缺乏规范性的、完全有效的治疗方法. 中医认为患者病位在肝,有血瘀、气虚的发病机理,属于本虚标实的疾病,而中医药在防治NAFLD方面的研究取得一定进展, 普遍认为中药能改善肝脂质代谢、促进NAFLD 逆转。中医药治疗NAFLD具有疗效稳定持久、多靶点、无副作用、价廉等优势。采用中医药治疗非酒精性脂肪肝有重要的临床意义,探寻一种廉价而有效的治疗方法是医务工作者的努力方向。 

参考文献

[1] 胡义扬.加强中医药治疗脂肪性肝病的深入研究.中国中西医结合杂志,2004,24(1):12

[2] 潘金友,张爽秋,姚祖颐等.疏肝化瘀为主治疗脂肪肝.辽宁中医杂志,2001,28(3):152

[3] 南月敏,王蕾,李良霄,付娜.非酒精性脂肪肝动物模型研究进展.河北医科大学学报,2007,28(1):67-68.

[4] 范建高,徐正婕.美国非酒精性脂肪肝病的诊断与共识[J].肝脏, 2003,8 (1):58.

[5] 江庆澜,马军,徐邦牢等.虎杖水提液对非酒精性脂肪肝大鼠的干预效果.广州医药,2005,36(3):59.

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余泽云 主任医师

云南省中医医院 消化内科

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