重症哮喘的诊治策略

重症哮喘的诊治策略

关于哮喘的急性发作不仅应掌握其治疗目的和处理原则，还应掌握哮喘急性发作的治疗药物和用药方法。其中一线药物包括速效β2受体激动剂、肾上腺皮质激素；二线药物包括抗胆碱能药物、茶碱；三线药物硫酸镁、山莨菪碱、雾化吸入速尿。最常用的是一、二线药物。玉溪市儿童医院呼吸科师廷明

一、哮喘的负担

哮喘是呼吸系统的一种常见病、也是多发病，它的发病率大约为 1% ～ 8% ，全球大约有 3 亿患者，每年有 25 万人死于哮喘。在 2002 年中国儿童哮喘流动调查中，发病率约为 0.5% ～ 3% 。亚泰地区的哮调查 (AIRIAP) 也发现：因哮喘每周有 1 次影响睡眠的患者占 27% ，约 22% 的成人患者因哮喘而误工，约 49% 的患者因为哮喘而误学，还有约 33% 的患者每年需急诊治疗，约 15% 的病人需住院治疗。

二、中国哮喘治疗的现状

（一）十大三甲医院调查结果

1. 有 60% 的患者已被开具处方 ICS ；

2. 约 33% 的患者在过去一年中因哮喘加重而需要急诊治疗；

3. 约 20% 的患者在过去一年中因哮喘加重而住院。

（二）按 GINA 标准的控制情况

三、支气管哮喘死亡的主要原因

支气管哮喘死亡多发生于急性发作的重度和危重哮喘，具体原因包括：诊断不及时（漏、误诊），治疗不及时，治疗不当。其中，治疗不当主要由于平喘药过量或抗炎药物治疗不足造成。

四、危重性哮喘概述

（一）危重性哮喘的定义

1. 重度持续性哮喘 ： 经过第四步治疗（缓解药物加两种或以上控制药物）仍无法达到控制水平，通常对糖皮质激素反应不良；

2. 哮喘急性发作 ： 气促、咳嗽、喘息或胸闷等症状突然发生或呈进行性加重，常伴有呼吸困难，以呼气流速下降为特征。

（二）哮喘炎症发展过程

上图介绍的是哮喘炎症的发展过程，是细胞核介质参与的，细胞主要包括 T 淋巴细胞，肥大细胞和嗜酸细胞，以及一些结构细胞，如上皮细胞。这些炎性细胞在抗原的刺激下，释放各种炎前介质，炎前介质作用于炎性细胞，释放炎性介质，炎性介质作用于气道，造成黏液分泌增加，血管通透性增加，上皮的破坏以及支气管平滑肌的痉挛，以及气道的重建，以此引起气流受限和气道高反应，造成病人胸闷、气短等一系列症状。

（三）影响哮喘疗效的因素

1. 正确诊断：是否为哮喘、合并其他疾病；

2. 有效治疗：性质、剂量、副作用、吸入方法和装置；

3. 病人顺应性：用药次数 、操作简易程度；

4. 经济性：医疗费用、误工、机会成本；

5. 程度分级：完全控制、部分控制、未控制。

（四）影响哮喘疗效的伴随性疾病和其他相关因素

1. 未确定的过敏原；

2. 职业性接触和室内外污染药物；

3. 副癌综合征；

4. β受体阻滞剂；

5. 非甾体类抗炎药；

6. ACE 抑制剂；

7. 上气道疾病：鼻炎、鼻窦炎；

8. 睡眠呼吸暂停综合征；

9. 肥胖；

10. 胃食道反流症；

11. 支气管扩张；

12. 慢性感染：病毒、支原体、衣原体；

13. 真菌；

14. 心理因素；

15. 治疗用药依从性不良。

上图显示的就是频发重症哮喘患者，常常多有伴发疾病，且比较了重症哮喘和普通哮喘，在重症哮喘中睡眠呼吸障碍、心理障碍、鼻窦疾病以及胃食道反流和反复的感染发生率都高于非重症的哮喘。

上图是对频发重症哮喘的诱发因素进行了危险因素的分析，在此发现心理疾病对哮喘的控制影响非常明显，同时还有反复的感染和食道反流，以及严重的鼻窦疾病和睡眠呼吸暂停。

（五） 12AR/AS 慢性炎症 — 气道重建

重建： (remodelling) 是器官损伤到修复的周而复始动态过程，初始炎症反应，随后组织损伤细胞外基质的产生、分解，可导致如下情况的产生。

1. 原样重建 (model again) ：生理性过程；

2. 异样重建 (model differently) ：病理性过程；

3. 两者均受遗传基因 / 机体固有因素影响。

（六）介导哮喘的系统性炎性细胞和介质

1. 介导哮喘的炎性介质

（ 1 ）细胞因子： IL-4 、 IL-5 、 IL-13 ； （ 2 ）组胺； （ 3 ）白三烯。

2. 反映全身炎症的标记物 （ 1 ） IgE ； （ 2 ） 嗜酸粒细胞； （ 3 ） CRP 。

五、过敏性哮喘的系统性表现

中枢神经和外周神经参与系统性炎症反应，与中枢神经系统相关的症状有：嗜睡、疲倦、认知能力减退，并有一些全身症状 —— 关节痛、肌肉痛等。这些症状经常是患者的基本主诉，并导致生活质量降低，同时与疲劳综合征、抑郁症、其他感情疾病相关。

（一）变应反应在靶器官的临床表现

见表 1 。

表1 变应反应在靶器官的临床表现

（二）危重哮喘

1. 难治性哮喘：注意全身因素的影响和伴发疾病的治疗。

2. 系统性表现的治疗：提高疗效和改善生活质量。

3. 预防哮喘：变应原特异性免疫治疗。

4. 系统治疗的新药：

（ 1 ）全身使用糖皮质激素；

（ 2 ）白三烯受体拮抗剂；

（ 3 ）抗 IgE 抗体。

（三）基于哮喘临床控制的哮喘治疗

采取五步治疗方案。对于重症或难治性哮喘，是高剂量、中高剂量的吸入激素加β2 受体的基础上，可以加白三烯调节剂和缓释茶碱。加一种和多种药物的基础上，再口服激素，激素是在吸入激素的基础上予以最低剂量。

（四）基于哮喘临床控制的哮喘管理

哮喘控制首先我们予以确定并维持最低的剂质量，部分控制考虑升级治疗以达到哮喘的控制，在未控制的给予升级治疗，直到哮喘控制。其次急性加重，按急性加重给予治疗。

六、哮喘急性发作

（一）定义

哮喘急性发作是指气促、咳嗽、喘息、胸闷突然发生或这些症状急剧加重，常有呼吸困难；它以呼气流速下降为特征，通过肺功能 (PEF 或 FEV1) 评估可定量化和监测。

（二）哮喘急性发作程度轻重不一

1. 病情加重可在数小时或数天内出现；

2. 偶尔可在数分钟内即危急生命。

（三）哮喘发作的诱因

1. 室内、外变应原；

2. 室内、外空气污染；

3. 职业暴露；

4. 食物和食物添加剂；

5. 药物；

6. 急性上呼吸道感染；

7. 情绪应激；

8 其他：鼻炎、鼻窦炎、胃食管反流、月经前等。

（四）哮喘急性发作时病情严重程度的分级  见表 2 。

表2 哮喘急性发作时病情严重程度的分级

（五）哮喘严重发作的临床特点

1. 严重呼吸困难；

2. 肺部广泛高调哮鸣音，或哮鸣音消失伴肺泡呼吸音明显减弱，即所谓安静肺 / 静息肺；

3. 神志改变：烦躁﹑疲乏或嗜睡；

4. 奇脉；

5. 严重呼气流速下降：应用支气管舒张剂后 PEF<100 升 / 分钟，或 <60% 正常预计值，或无法测定。

6. 发绀，低氧血症，甚至 CO2 潴留；

7. 经过积极治疗无好转。

（六）重症哮喘发作的诊断依据

1. 前弓位端坐呼吸、大汗淋漓、焦虑不安、只能说出单个字；

2. 呼吸频率 >30 次 / 分，心率 >120 次 / 分，有明显的“三凹征”，两肺哮鸣音响亮或者不能听到；

3. 常有“肺性奇脉（ puls paradoxus pulmonale) ”；

4. 常规应用 β2 受体激动剂和茶碱等支气管舒张剂后喘息症状不缓解， PEF< 预计值的 60 ％；

5. 吸空气时动脉血气分析结果： PaO2 <60 mm Hg ， PaCO2 >45 mm Hg ， SaO2 ≤ 90% 。

（七）哮喘急性发作危及生命的症状体征

1. 经测定 PEF <35% ；

2. 呼吸效率低，皮肤苍白黄萎，或呼吸动度减小；

3. 心搏徐缓或低血压；

4. 衰竭，焦虑或昏迷；

5. SaO2 <92% ， PaO2 <60 mm Hg ；

6. PaCO2 ≥ 45 mm Hg 。

（八）哮喘发作早期预警征象

1. 频繁咳嗽，尤其在夜间；

2. 呼吸用力或气短；

3. 运动时感到十分疲劳或乏力；

4. 运动后感到胸闷或咳嗽；

5. 感到疲劳、易烦躁、心情不快或喜怒无常；

6. PEF 值降低；

7. 出现感冒样或过敏症状（打喷嚏、流涕、咳嗽、鼻塞、咽痛和头痛）；

8. 睡眠障碍。

（九）有死亡高危因素的哮喘患者

1. 以往发生过濒死性哮喘需要气管插管和机械通气者；

2. 在过去的一年里曾因哮喘而住院或紧急就诊者；

3. 目前正在使用或近期停用口服糖皮质激素者；

4. 近期没有使用吸入糖皮质激素者；

5. 过度依赖于速效吸入型 β2 受体激动剂，尤其是那些一月内使用一罐以上沙丁胺醇（或其他等效量）者；

6. 有精神或心理疾病，包括使用镇静剂者；

7. 对哮喘治疗方案依从性不佳者。

（十）重症哮喘发作的常见原因

1. 致敏原或其他致喘因素持续存在；

2. 呼吸道感染未能控制；

3. 严重脱水，痰液黏稠，阻塞气道；

4. 对 b2 受体激动剂“失敏”或气道反应性反跳性增高；

5. 情绪过度紧张；

6. 糖皮质激素依赖型哮喘病人突然停用激素或减量速度过快；

7. 药物因素等。

七、哮喘急性发作的治疗目的和治疗原则

（一）治疗目的

1. 尽快缓解症状，解除气流受限和低氧血症；

2. 预防再次哮喘急性发作。

（二）处理原则

1. 严密观察病情和治疗后的反应；

2. 积极使用支气管舒张剂；

3. 早期使用全身性糖皮质激素；

4. 吸氧（需要时）；

5. 人工通气的准备。

解析：哮喘急性发作的治疗目的包括尽快缓解症状，解除气流受限和低氧血症和预防再次哮喘急性发作。而吸氧属于哮喘急性发作的处理原则。

（三）哮喘急性发作治疗药物

1. 一线治疗药物：速效 b2 激动剂，肾上腺皮质激素。

2. 二线治疗药物：抗胆碱能药物，茶碱。

3. 三线治疗药物：硫酸镁、山莨菪碱、雾化吸入速尿。

（四）用药方法

1. 速效b2 激动剂为首选支气管扩张剂：速效 β2 激动剂吸入第 1 h 内 1 次 /20 min 。轻 - 中度：手揿式定量气雾剂，第 1 h 内 2～4 喷 /20 min ，其后轻度： 2～4 喷 /3～4 h ；中度： 6～10 喷 /1～2 h 。沙丁胺醇： 100 μg / 喷，特布他林： 250 μg/ 喷。

2.β2 受体激动剂雾化吸入疗法：中 - 重度：溶液雾化吸入，速效 β2 激动剂吸入第 1 h 内 1 次 /20 min ，以后每日 3～4 次。（ 1 ）沙丁胺醇： 2.5 mg/ （ 0.5 ml · 次）。（ 2 ）特布他林： 5 mg/ （ 2 ml · 次）。急诊治疗：速效 β 2 激动剂定时用药（证据 A ）。

3.β2 受体激动剂和抗胆碱能药物联合雾化吸入。

（ 1 ）联合雾化 β2 受体激动剂和吸入抗胆碱能药物适用于中度以上急性发作。

① 支气管扩张疗效优于单药 (B 类证据 ) ；

② 能降低哮喘患者住院率 (A 类证据 ) ；

③ 更好改善哮喘患者 PEF 和 FEV1(B 类证据 ) 。

（ 2 ）沙丁胺醇 2 mg/ 异丙托溴胺 0.5 mg 。

（五）哮喘急性发作时全身使用激素指征

1. 中重度发作；

2. 吸入β2受体激动剂后缓解不理想 (PEF 60 ～ 80 预计值 ) ；

3. 有长期服用激素史；

4. 前一次发作需用激素；

5. 有哮喘导致呼吸衰竭的病史；

6. 脆性哮喘。

（六）糖皮质激素 - 口服和静脉用药

1. 用于糖皮质激素吸入治疗无效者；

2. 急性发作，病情较重者应早期口服糖皮质激素；

3. 严重哮喘发作应及早静脉用药；

4. 大剂量、短疗程；

5. 病情控制后及时减量、停药；

6. 减少全身不良反应和皮质类固醇依赖。

（七）全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的指南推荐

1. 轻中度哮喘发作：泼尼松龙 30 ～ 50 mg/ 日或等效的其他激素；

2. 严重急性哮喘发作患者或口服激素不能耐受时，静脉注射甲基泼尼松龙 80 ～ 160 mg/d ，或氢化可的松 400 ～ 1000 mg/d 。

地塞米松因半衰期长，对肾上腺皮质功能抑制作用较强，一般不推荐使用。

（八） 2009GINA 推荐全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用

1. 社区治疗：吸入快速β2激动剂等处理无效的患者，强的松龙 0.5 ～ 1.0 mg/ （ kg · 24 h ）口服，或相当剂量的其他糖皮质激素。

2. 急诊治疗：甲基强的松龙 60 ～ 80 mg/ 次，或氢化可的松 300 ～ 400 mg 分次使用；推荐疗程： (Evidence B) 儿童 3 ～ 5 天，成人 7 天。

八、重症哮喘发作的治疗

常规治疗方法：

1. 氧疗。

2. 建立静脉通道，纠正脱水。

3. β2 受体激动剂 / 联合抗胆碱能药

（ 1 ）压缩空气或氧气为动力的雾化溶液吸入；

（ 2 ）经呼吸机进气管道的侧管雾化吸入；

（ 3 ） MDI ＋储雾罐（ spacer) 。

4. 氨茶碱 / 多索茶碱。

5. 糖皮质激素：首选甲强龙和琥珀酸氢考。早期、足量、静脉、短程。

6. 纠正酸碱平衡。

7. 控制感染

（ 1 ）重度哮喘发作易于并发感染的原因：气道炎症、支气管痉挛和黏液痰栓使痰液引流不畅，糖皮质激素的大量使用，抑制机体的免疫力，氨茶碱可降低中性粒细胞的趋化力和吞噬作用。

（ 2 ）抗菌药物的选择原则：静脉给药，先根据经验选用广谱抗菌药物，以后参考痰细菌培养药敏试验结果和所用药物的临床疗效调整方案，注意药物对肝、肾功能的影响、药物间的相互作用。

九、管理哮喘急性发作

哮喘发作指气促、咳嗽、喘息、胸闷或以上症状的组合进行性地加重。哮喘加重以峰流速值降低为特征，它可以由肺功能检查来量化和监测（ PEF 或 FEV1 ）。

哮喘发作的治疗主要包括重复吸入速效支气管扩张剂、早期使用全身糖皮质激素以及氧气辅助治疗。哮喘发作的治疗目的是尽可能地快速缓解气道阻塞和低氧血症，并且计划如何预防哮喘发作复发。

严重的哮喘发作会威胁到生命，其治疗必须密切监督。大多数严重哮喘发作的患者应该在有急救设施的场所接受治疗。具有哮喘相关死亡高度危险的患者也应该密切注意。轻度哮喘发作的患者（ PEF 减少 <20% 、夜间憋醒、短效β2 受体激动剂使用增加）通常可以在社区医疗机构接受治疗。

具有哮喘相关死亡高度危险的患者：

1. 有哮喘发作几乎致死、需要接受插管和机械通气的病史；

2. 有一年前因为哮喘住院或急诊的病史；

3. 正在使用或最近停用口服糖皮质激素的患者；

4. 近来不使用吸入糖皮质激素的患者；

5. 过度依赖速效β2 受体激动剂，尤其 1 月内用超过 1 瓶沙丁胺醇（或类似药物）的患者；

6. 有精神病史，或有精神社会问题患者，包括用镇静药患者；

7. 过去存在不依从哮喘治疗计划的情况。

激素的用量

1. 重症 / 危重哮喘急性发作：及时、足量。

（ 1 ）甲基强的松龙：成人 100 mg/ 次，儿童每次 1 ～ 1.5 mg/kg ，每 6 小时一次。

（ 2 ）氢化可的松：成人 200 ～ 300 mg ，儿童每次 4 mg/kg ，每 6 小时一次。

2. 中度发作

（ 1 ）强的松 40 ～ 60 mg/d ，儿童 1 ～ 2 mg/ （ kg · d ）。

（ 2 ）甲基强的松龙（或美卓乐） 32 ～ 48 mg/d ，儿童 0.8 ～ 1.2 mg/(kg · d) 。

3. 剂量应遵循个体化原则。

十、展望

1. 危重哮喘治疗，应明确哮喘诊断，寻找影响治疗的相关因素。

2. 对重症加重尤其是危及生命的患者，及沙美特罗已加量或已不能有效缓解症状的患者，应考虑停用，全身糖皮质激素是很好的选择。

3. 应寻求达到最佳控制状态的最低剂量。

4. 作为二线控制的替代药物，其与 LABAs 不同， 不是支气管扩张剂，而具有非甾体类抗炎活性，例如白三烯受体拮抗剂、茶碱或抗 IgE 抗体。对难治性哮喘的基因表型分类有助于治疗选择。

（ 1 ）抗 IgE 治疗有益于过敏性哮喘；

（ 2 ）白三烯调节剂治疗特殊类型的哮喘。