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转载 2015ESC肺高压治疗指南

周红梅 主任医师 武汉亚洲心脏病医院 心内科
2016-09-14 679人已读
周红梅 主任医师
武汉亚洲心脏病医院

2015年肺高血压处理指南概要与解读(肺高血压的评估和治疗)
2016-09-05 中华心血管病杂志

作者:卢志南 荆志成
单位:中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院血栓中心

肺高血压的评估和治疗

一、肺动脉高压

1肺动脉高压的病情评估:
由于目前无任何单一指标可提供全面的诊断和预后信息,故新指南强烈推荐在PH诊疗中心由有经验的医师联合应用多项指标进行危险分层(表6)和预后评估(预计低危患者1 年死亡率<5%,中危患者5%-10%,高危患者>10%)。此次指南中新增加的评估PAH 患者病情的指标有心肺运动试验指标VE/VCO2、超声心动图测量的右心房面积、以及右心导管中检测的混合静脉血氧饱和度。 而且,新指南进一步强调了每3-6个月的规律随访对维持患者病情的稳定至关重要,随访的项目必须包括临床症状,超声心动图,生化标记物以及心功能的评估。

表6 肺动脉高压的危险分层

2肺动脉高压的治疗策略:
近五年来,越来越多的多中心临床试验结果为PAH的治疗提供了新的循证医学证据。新版指南较2009年的指南在PAH 的治疗流程和策略方面有了较大的更新(见图1),强烈推荐所有PAH患者都应在有经验的PH诊疗中心,制定一套完整的治疗策略,包括危险分层、明确病因、血管反应性评价和疗效评估。根据危险分层决定靶向药物治疗策略,低危或中危的患者采用单药或口服靶向药物联合治疗,高危患者起始即行联合治疗。

图1 肺动脉高压的治疗流程

3新的肺动脉靶向治疗药物:
随着目前肺动脉高压靶向治疗药物临床研究在全球如火如荼的开展,许多新的药物取得了令人瞩目的成果,在新的指南中地位也得到了进一步的肯定。

3.1 马西替坦(Macitentan) 2013年8月,Pulido 等在《新英格兰医学杂志》发表的一项大型随机、双盲、安慰剂对照临床试验成果。该研究首次以不良事件发生率和死亡率为主要终点,纳入长期口服或吸入内皮素受体拮抗剂之外药物的患者。结果表明,Maticentan可显著降低不良事件发生率及死亡率,且治疗效果与患者是否接受其他PAH靶向治疗无关。常见副作用包括贫血、鼻咽炎、咽喉疼痛、支气管炎、头疼和尿路感染。新指南推荐该药治疗WHO Ⅱ-Ⅲ级的PAH 患者[7]。目前该药物已在美国上市。

3.2 Riociguat 是一种鸟苷酸环化酶激动剂,通过与内源性一氧化碳协同或直接激活鸟苷酸环化酶促进环磷酸腺苷合成来发挥扩张肺动脉作用。2015年初,riociguat治疗第一大类PAH患者的延长期研究(PATENT-2)和治疗无法手术慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)患者的延长期研究(CHEST-2)结果公布。两项研究结果均显示,经过1年口服riociguat治疗,患者平均6分钟步行距离可较基线显著提高(两类患者均能增加51米),绝大多数患者的心功能可改善或维持稳定,而患者不良反应则不会增加。这两项延长期研究结果为riociguat治疗PAH和无法手术CTEPH患者的疗效和安全性增添了更多证据。但riociguat的长期疗效仍待随访观察。此外需强调的是,临床试验由于纳入病情相对稳定的患者,可能会高估真实世界中PAH患者的实际生存情况。

3.3 Selexipag 是全球首个口服选择性前列环素(IP)受体激动剂。2015年12月,selexipag治疗第一大类PAH的随机双盲、安慰剂对照、事件驱动的Ⅲ期国际多中心临床试验(GRIPHON研究)结果公布。该研究共入选1156例PAH患者,是迄今为止样本量最大的PAH Ⅲ期临床试验。入选患者随机接受口服selexipag(最大剂量1600 μg,bid)或安慰剂治疗,首要观察终点为联合全因死亡及发生PAH相关并发症的复合终点。 结果显示,平均治疗1.4年(中位数),与安慰剂相比,接受口服selexipag治疗可显著降低PAH患者复合终点事件发生率(27% vs 41.6%,风险比(HR)=0.60)及因PAH病情恶化而住院的比例,显著提高患者的6分钟步行距离并降低NT-proBNP水平。但该研究未能观察到PAH患者死亡率显著下降(17.4% vs 18.0%,HR=0.97)。口服selexipag的主要不良反应与其他前列环素类药物相似。美国FDA已于2015年12月21日批准了口服selexipag用于第一大类PAH的治疗,未来将会给患者带来更多治疗选择和希望。

4肺动脉高压靶向药物的联合治疗:
新指南仍然根据WHO 心功能分级推荐联合治疗方案,对WHO 心功能Ⅱ-Ⅲ级患者,建议起始单药治疗或联合口服药物治疗,对心功能Ⅳ级患者应初始联合治疗;若治疗效果不佳,可考虑序贯双联或三联治疗(见表7)。新指南中作为Ⅰ级推荐的序贯治疗方案有:西地那非加马替生坦、波生坦加Riociguat,内皮素受体阻滞剂或5 型磷酸二酯酶抑制剂加Selexipag、依前列醇加西地那非。

目前,越来越多的循证医学证据开始支持PAH初始治疗联合应用靶向药物治疗较单药治疗的优势。2015年发表在新英格兰杂志的AMBITION研究结果显示,初始联合治疗组(安立生坦10 mg qd +他达拉非 40 mg qd)与单药治疗组(安立生坦10 mg qd或他达拉非40 mg qd)相比较,首次发生全因死亡或因PAH病情恶化或未达到长期治疗目标而住院事件发生率明显下降。在治疗24周时,初始联合治疗可更大幅度降低NT-proBNP水平,更多提升6分钟步行距离以及更多患者获得满意治疗反应。在安全性方面,尽管初始联合治疗组不良事件发生率高于单药治疗组,但诸如外周浮肿,头痛,鼻塞和贫血等不良反应可被绝大多数患者耐受。该研究首次证实心功能Ⅱ-Ⅲ级的PAH患者尽早接受联合治疗可更多获益,为早期强化PAH药物治疗策略提供了强有力循证医学证据,也会对临床医生治疗策略的选择产生重要影响。

表7 不同WHO分级的PAH患者初始联合用药推荐

二、特殊类型的肺动脉高压

1成人先天性心脏病相关性肺动脉高压:
目前国际上关于先天性心脏病患者修补手术适应证选择的临床证据依然较少,新指南对合并肺动脉高压的成人先心病手术指征的推荐证据令人难以信服。指南明确指出,根据明尼苏达大学1991年在《美国心脏杂志》发表的文献[13],确定了肺血管阻力>4.6 Woods单位或者肺血管阻力指数大于8 Woods/m2是不能进行手术或介入矫正心脏畸形的红线。但是,该文献发表于1991年,尚未进入肺动脉高压靶向治疗的时代,不能代表当今时代我们对于先心病外科治疗的最新理念;而且文献研究对象均为室间隔缺损患者,不能代表房间隔缺损和动脉导管未闭的治疗条件。实际上,由于西方国家特别是欧洲,在婴幼儿早期就会对先心病进行完善的普查和治疗,很少有成年先天性心脏病患者的研究经验。而我国则不同,我们尚在面对大量的成人先心病患者,而且这些患者多数合并肺动脉高压,按照以上标准,多数患者将失去手术纠正畸形的机会。

笔者课题组在阜外医院实行内外科联合,首先使用靶向药物治疗改善患者氧合状态,并在在合适时机对肺血管阻力>5 Woods单位的患者进行手术或者介入治疗,救治了上百例患者。随访至今,患者的临床症状,血流动力学指标和心功能得到显著改善。因此,对于成人先天性心脏病相关性肺动脉高压,我们需要利用自身得天独厚的优势,积累大规模的循证医学证据,去制定更加可靠的诊疗策略和临床指南。

对于艾森曼格综合征患者,新指南除肯定了常规长期吸氧、注意休息等传统治疗外,还提出波生坦、安立生坦和5型磷酸二酯酶抑制剂也可以作为治疗艾森曼格综合征的靶向治疗药物。这与笔者课题组2010年在HEART杂志发表了西地那非有效治疗艾森曼格综合征的研究结果一致。指南还提出了3个很关键的临床要素:尽量避免使用钙离子拮抗剂;尽量避免抗凝,除非患者无咯血史而肺动脉又有血栓形成可谨慎抗凝;如果患者有缺铁性贫血,可以考虑补充铁剂来治疗。以上3点具有重要意义。很多临床医师常直接给艾森曼格综合征患者处方钙离子拮抗剂和ACEI,引发患者低血压。另外,很少有临床医师警惕此类患者缺铁性贫血而诱导的心衰加重。长期房间隔缺损和室间隔缺损可以引起慢性肺动脉扩张、内皮损伤而导致原位血栓形成,这常被误诊为肺栓塞。抗凝治疗之前一定要仔细询问患者有无咯血史,若没有,可考虑使用华法林或新型口服抗凝剂利伐沙班等谨慎抗凝。

2结缔组织相关性肺动脉高压:
指南指出可以依据特发性PH 的诊疗和治疗策略处理结缔组织病相关性肺动脉高压。但需注意,对无症状的系统性硬化患者必须每年行超声心动图、呼吸功能及生物标记物进行检查,以明确有无肺间质病变和肺动脉高压。由于结缔组织病常常引起多系统受累,因此需要多学科合作诊治,积极控制基础疾病和有针对性的治疗肺动脉高压,才能真正改善患者预后。

与欧美系统性硬化是引起肺动脉高压的首要原因不同,笔者课题组与北京协和医院风湿免疫科共同研究中国人结缔组织病的流行病学特点后发现,系统性红斑狼疮相关性肺动脉高压在我国最为常见,其次是干燥综合征相关性肺动脉高压。不同的病因对靶向药物治疗的反应和预后差异显著,系统性硬化症患者并发PAH进展迅速,死亡风险较高。

因此对于高度怀疑PAH的患者均需要常规筛查风湿免疫学抗体综合评估,明确病因后进行危险分层,早期干预对改善预后至关重要。来自日本德岛大学医院的学者使用6分钟步行距离(6MWD)负荷超声心动图技术对78例结缔组织病患者进行评估和长达5年的随访。结果显示,16例结缔组织病患者随访过程中发生PAH(中位时间为32月)。Cox生存分析显示,6MWD、舒张早期三尖瓣环运动速度和6MWD后肺动脉平均压变化幅度/心输出量变化幅度(?mPAP/?Q)与患者发生PAH相关。其中?mPAP/?Q >3.3 mm Hg/l/min可作为预测结缔组织病患者发生PAH的界定值。该研究为早期筛查结缔组织病相关PAH提供一种新的思路和方法。

3门脉高压相关性肺动脉高压:
中国是肝炎大国,是肝硬化门脉高压高发地区,目前估计1%-5%的门脉高压患者会发展为合并肺动脉高压状态。指南建议对有PH 症状的肝病患者、门脉高压患者以及所有肝移植申请者应进行超声心动图评估筛查PH,在门脉高压相关性PAH 的诊断和治疗中应考虑基础肝病及其他并发症的严重程度。

本指南除了推荐前列环素和5型磷酸二酯酶抑制剂来治疗外还指出,如果使用内皮素受体拮抗剂,要考虑肝脏毒性更低的安立生坦,而不推荐波生坦。另外,不建议对该类PAH 患者使用抗凝药物。指南提醒肝脏外科医生,在肝移植手术前,务必要确认患者肺血管阻力<3 Woods单位,否则手术后患者可能会出现难以控制的呼吸循环衰竭。对严重PH 及疾病进展迅速的PH 患者不推荐进行肝脏移植。因此,对于所有肝脏外科医生和移植专科医生,应高度重视肺循环血流动力学状态的评估。

三、左心疾病相关性肺高血压
本指南明确表明:左心疾病,包括高血压、瓣膜病、心肌病等是导致肺高血压产生的最主要来源。左心疾病相关肺高血压患者是最大的肺高血压人群。一旦患有肺高血压,往往导致原发左心疾病预后更加恶劣。目前研究最多的是左心室射血分数正常的心力衰竭,往往合并肺高血压,DPG增高是HFpEF患者预后不佳的独立危险因素。在治疗此类患者的同时,需要其他警惕病理生理状态的存在:患者是否合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸睡眠暂停综合征、肺栓塞或深静脉血栓形成以及慢性血栓栓塞性肺高血压。另外,对于严重心衰合并肺高血压患者,住院治疗期间提倡有创监测来最大程度优化容量治疗。如果患者左心疾病引起的PH 患者DPG 和PVR 较高应在PH 诊治中心进行诊断和治疗。对于这一类PH 患者,应给予左心疾病的规范化治疗,新指南仍不建议采用针对PAH 的靶向药物治疗。Hoendermis等人完成的一项随机、双盲、安慰剂对照、单中心临床研究结果显示,与安慰剂组对比,西地那非治疗组在降低肺动脉平均压和PAWP,提高心输出量及峰值氧耗量等方面均为体现出显著疗效。单目前这项研究结果和既往部分小规模,开放临床研究结果不一致。因此,西地那非在HFpEF合并PAH患者中的地位还需要进一步研究确认,临床中需非常谨慎评估在这类患者中应用肺动脉高压靶向药物治疗的指征。

四、肺部疾病和/或缺氧所致的肺高血压
超声心动图检查可以作为此类PH 患者的筛查手段,但确诊仍需进行右心导管检查。目前暂无慢性阻塞性肺病或间质性肺病相关的PH 特异性的治疗方法,长期氧疗能部分延缓患者PH 的进展。若患者存在严重PH 或右心衰竭的症状应在肺血管中心进行个体化治疗。新指南仍不建议应用针对PAH 的特异性药物进行治疗。

五、 慢性血栓栓塞性肺高血压
无其他原因解释的PH 患者应行肺灌注扫描和(或)CT 血管造影以明确是否存在CTEPH。一旦提示存在CTEPH,患者应该被转入有丰富肺动脉内膜切除手术经验的治疗中心,推荐行肺动脉内膜切除手术。如不适合手术治疗或肺动脉内膜切除术后仍有PH 的患者,可选择PAH 靶向药物治疗。基于CHEST 研究的结果,新指南首先推荐使用Riociguat,也可考虑使用其他PAH 靶向药物。CTEPH 患者还应接受终生抗凝治疗。对于不能手术的CTEPH 患者还可考虑行肺血管球囊扩张术,但该技术尚未普及,应在有经验的中心进行。

笔者课题组在国内首先开展了经皮腔内肺动脉球囊扩张术治疗慢性血栓栓塞性肺高血压的新技术,并应用OCT和肺动脉血管内超声技术评价肺动脉管腔内闭塞和管壁增厚重构情况;与阜外医院外科团队合作完成大量肺动脉内膜剥脱术(手术量国内第一),实现了对慢性血栓栓塞性肺动脉高压进行影像学诊断、内科介入、外科手术综合治疗的新格局。目前,在该团队的带领和协助下,国内多家知名三甲医院陆续开展此项技术,明显缩小了我国与国外最先进的PH诊治中心在治疗CTEPH水平上的差距,显著改善了我国CTEPH患者的临床症状,血流动力学指标和预后。

六、机制不明和/或多因素所致的肺高血压
该类PH 的发病机制尚不明确,可能由多种机制参与。治疗该类PH 患者时,首先要明确诊断基础疾病,主要针对基础疾病进行治疗。能否应用PAH 靶向药物治疗该类PH 有待进一步证实。需要注意的是,有一些疾病引起的PH有静脉病变参与,应用肺血管扩张剂可能使病情恶化。所以,处理该类PH 患者要在明确诊断的基础上,进行个体化的治疗,通常需要多学科联合诊治,综合评估,才能早期诊断和全面评估此类疾病。

参考文献(略)

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周红梅 主任医师

武汉亚洲心脏病医院 心内科

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