非肌层浸润性膀胱手术后的辅助治疗

1．术后膀胱灌注化疗 TURBT术后有10％～67％的患者会在12个月内复发，术后5年内有24％～84％的患者复发，以异位复发为主。复发的主要原因有：①原发肿瘤未切净；②术中肿瘤细胞脱落种植；③来源于原已存在的移行上皮增殖或非典型病变；④膀胱上皮继续受到尿内致癌物质的刺激。
非肌层浸润性膀胱癌TURBT术后复发有两个高峰期，分别为术后的100～200天和术后的600天。术后复发的第一个高峰期同术中肿瘤细胞播散有关，而术后膀胱灌注治疗可以大大降低由于肿瘤细胞播散而引起的复发。尽管在理论上TURBT术可以完全切除非肌层浸润的膀胱癌，但在临床治疗中仍有很高的复发概率，而且有些病例会发展为肌层浸润性膀胱癌。单纯TURBT术不能解决术后高复发和进展问题，因此建议所有的非肌层浸润性膀胱癌患者术后均进行辅助性膀胱灌注治疗。
(1) TURBT术后即刻膀胱灌注化疗：即TURBT术后24小时内完成化疗药物膀胱腔内灌注。对于低危非肌层浸润性膀胱癌患者可以术后行即刻灌注表柔比星(epirubicin)或丝裂霉素(mitomycin)等化疗药物，肿瘤复发的概率很低，因此即刻灌注后可以不再继续进行膀胱灌注治疗。但化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用都遵循一级动力学原理，即只能杀死/伤大部分肿瘤细胞，而不是全部，故对相对高危的膀胱肿瘤患者，仍推荐采用维持膀胱灌注化疗的方案。另外，对于术中有膀胱穿孔，或多发膀胱肿瘤手术创面大的患者，为避免化疗药物吸收带来的不良反应，也不主张行即刻膀胱灌注化疗。
(2)术后早期膀胱灌注化疗及维持膀胱灌注化疗：对于中危和高危的非肌层浸润性膀胱癌，术后24小时内即刻膀胱灌注治疗后，建议继续膀胱灌注化疗，每周1次，共4～8周，随后进行膀胱维持灌注化疗，每月1次，共6～12个月。研究显示，非肌层浸润性膀胱癌维持灌注治疗6个月以上时不能继续降低肿瘤的复发概率，因此建议术后维持膀胱灌注治疗6个月。但也有研究发现表柔比星维持灌注1年可以降低膀胱肿瘤的复发概率。灌注期间出现严重的膀胱刺激症状时，应延迟或停止灌注治疗，以免继发膀胱挛缩

2.术后膀胱灌注免疫治疗
(1)卡介苗(BCG) ：BCG为膀胱腔内灌注的常用生物制剂，为一种活的生物菌，具有一定的抗原性、致敏性和残余毒性，对表浅、无肌层浸润的膀胱肿瘤和原位癌效果较好。其抗肿瘤的机制仍不十分清楚，目前比较明确的有两点：①BCG 与膀胱粘膜接触后引起膀胱粘膜的炎症反应，从而激发局部的细胞免疫反应，形成有胶原纤维包绕的成纤维细胞、巨噬细胞、淋巴细胞团，干扰肿瘤细胞生长。②BCG对粘膜上皮细胞及肿瘤细胞具有直接细胞毒作用。Michael 等(1991) 通过体内外实验研究发现BCG粘附于移行上皮肿瘤细胞及体外培养的膀胱癌细胞株T24、MBT22，并被这些细胞摄入，随后通过细菌增殖使细胞溶解，或生成某些有毒产物对细胞产生毒性作用。
BCG膀胱灌注适合于高危非肌层浸润性膀胱癌的治疗，可以预防膀胱肿瘤的进展。但BCG不能改变低危非肌层浸润性膀胱癌的病程，而且由于BCG灌注的副作用发生率较高，对于低危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌不建议行BCG灌注治疗。对于中危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌而言，其术后肿瘤复发概率为45％，而进展概率为1.8％，因此，中危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌膀胱灌注的主要目的是防止肿瘤复发，一般建议采用膀胱灌注化疗，某些情况也可以采用BCG灌注治疗。
BCG膀胱灌注的剂量：BCG治疗一般采用6周灌注诱导免疫应答，再加3周的灌注强化以维持良好的免疫反应。BCG灌注用于治疗高危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌时，一般采用常规剂量(120～150mg)；BCG用于预防非肌层浸润膀胱尿路上皮癌复发时，一般采用低剂量(60～75mg)。研究发现采用1／4剂量(30～40mg)BCG灌注治疗中危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌时，其疗效与全剂量疗效相同，副作用却明显降低。不同BCG菌株之间的疗效没有差别。BCG灌注一般在TURBT术后2周开始。BCG维持灌注可以使膀胱肿瘤进展概率降低37％。需维持BCG灌注1～3年(至少维持灌注1年)，因此有文献建议在3、6、12、18、24、36个月时重复BCG灌注，以保持和强化疗效。
BCG膀胱灌注的主要副作用为膀胱刺激症状和全身流感样症状，少见的副作用包括结核败血症、前列腺炎、附睾炎、肝炎等。因此，TURBT术后膀胱有开放创面或有肉眼血尿等情况下，不能进行BCG膀胱灌注，以免引起严重的副作用。有免疫缺陷的患者，如先天性或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、器官移植患者或其他免疫力低下的患者，均不宜行BCG 的治疗，因为不会产生疗效。活动性结核患者也不宜应用BCG 灌注治疗，以免引起病情恶化。
(2)免疫调节剂：一些免疫调节剂与化疗药物一样可以预防膀胱肿瘤的复发，包括干扰素、白细胞介素-2（IL-2）、钥孔戚血蓝素(Keyhole limpet hemocyanin，KLH)等。
IFN是一种糖蛋白，为膀胱内灌注最常采用的生物制剂，能够上调宿主的免疫反应，具有抗病毒、抗增生及免疫调节等作用。膀胱内应用重组IFN可以通过增加免疫细胞在膀胱壁内的浸润而增加NK 细胞和细胞毒性T 淋巴细胞的细胞毒性作用，即既有增强全身免疫系统的功能，又有增强膀胱内局部免疫的功能。目前国外多采用IFNα 进行膀胱内灌注， 推荐使用剂量为1×107 U/次~ 1×108 U/次。膀胱内应用IFNα的毒副作用相对轻微，发生率为27%，主要是类似流感症状的发热、寒战、疲乏和肌肉疼痛等。
IL-2是另一种常用的免疫调节剂。通常采用腔内灌注或肿瘤部位注射的方式亦取得了较好的疗效，但是使用的剂量及方案还有待于规范。