胆管癌怎么治疗，有没有新进展？

肝内胆管癌的发病率过去十年中在全球范围内呈上升趋势，该病预后差，肿瘤生长快，化疗效果差。近年来国际对胆管癌研究逐步深入，取得部分进展，下面结合两篇文章和ASCO2017的新结果做个笔记，也希望能帮助需要的人。

2016年2月3日至5日在美国犹他州盐湖城召开了第三届胆管癌基金会年会，会议上专家对胆管癌的研究进展进行总结，撰写文章发表在胃肠肿瘤杂志Journal of Gastrointestinal Oncology上：Abou-Alfa G K, Andersen J B, Chapman W, et al. Advances in cholangiocarcinoma research: report from the third Cholangiocarcinoma Foundation Annual Conference[J]. Journal of Gastrointestinal Oncology, 2016, 7(6): 819.。文章的主要内容由第二军医大学附属东方肝胆外科医院肝外六科的张修平医生翻译成中文，本文截取其中部分供参考。

另外，意大利 Onesti 医师在 Expert Rev Anticancer Ther 杂志上发文，Onesti C E, Romiti A, Roberto M, et al. Recent advances for the treatment of pancreatic and biliary tract cancer after first-line treatment failure[J]. Expert review of anticancer therapy, 2015, 15(10): 1183-1198.. 对文献中胰腺癌和胆管癌二线 / 挽救性化疗的临床数据进行总结，这里摘录部分。

胆管癌的治疗应是多学科治疗，治疗方法包括手术、内镜治疗恶性胆管阻塞和胃梗阻、化疗、放疗、免疫治疗、中药治疗等。

手术治疗：

手术切除是胆管癌唯一可能的治愈性手段。根据肿瘤位置不同有不同的术式：胆囊切除术治疗胆囊癌、肝切除治疗肝内胆管癌、胰腺十二指肠切除治疗远端肝外肿瘤，对肝门处肿瘤则需根据 Bismuth 分型进行手术。

含氟脲嘧啶或吉西他滨的辅助性化疗，或是与放疗联合，以增加手术疗效，减少疾病复发。含氟脲嘧啶的放化疗可用于治疗不可切除的疾病。

2017年ASCO上的Abstract 4006研究结果提示卡培他滨1250 mg/m2D1-14，对预防术后复发有益。

化疗方面：

对晚期（包括局部晚期，复发或转移）胆管癌，氟尿嘧啶（5-FU和卡培他滨）联合吉西他滨以及铂类化合物被证明有效，全身化疗已成为推荐疗法。然而，到目前为止尚缺乏生物标记物预测化疗敏感人群。针对胆管癌同时伴有肝功能失代偿和感染的病例，寻找有效治疗手段、提高生存率显得十分迫切。

2017年ASCO一个单中心的回顾性研究显示FOLFIRINOX可以作为一线或二线化疗方案。J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr e15620)

在一线化疗失败后，如何进行二线化疗？

二线化疗研究多为回顾性或非随机试验，目前只有 CONKO-003一项 III 期研究，该研究纳入吉西他滨化疗失败后的胆管癌患者，比较了叶酸（F）联合氟脲嘧啶（F）加或不加奥沙利铂（O）化疗的结果，结果支持三药联合OFF是吉西他滨治疗失败后，比FF疗效好，可以作为有效的二线治疗。（J Clin Oncol.2014）

持续低剂量化疗治疗各种实体瘤的研究很多，其中也包括胃肠道癌。这种化疗方法的最大优势是良好的耐受性，老年患者和身体状态较差的患者也可以接受治疗。

靶向药方面：

在胆管中已有一些可作用的靶点。第一代研究主要针对上皮生长因子受体作为靶点。尽管早年一项关于西妥昔单抗联合吉西他滨/奥沙利铂复合物（GemOx）的II期、单臂临床试验取得了可喜的结果，但四项随机研究（其中两项加入西妥昔单抗，另外两项在GemOx方案基础上分别加入厄洛替尼或帕尼单抗）在PFS或OS方面未能超越单用化疗手段。

MEK抑制剂trametinib：一项随机对照的2期临床试验（SWOG S1310研究），在吉西他滨+铂类治疗耐药的胆囊癌患者中，比较trametinib与氟尿嘧啶或卡培他滨的疗效。结果trametinib的OS劣于化疗（4.3 vs 8.0月，P=0.05），PFS也更差（1.3 vs 2.8月，P=0.01）。从这个很初步的数据可以看出，对于不经选择的胆囊癌患者，使用MEK抑制剂的治疗至少是无用的。

但是，靶向治疗的应用越来越广泛。DNA测序技术的进展使得识别胆道肿瘤常见突变位点如IDH1、IDH2、FGFR2、错配修复蛋白和ERBB2成为可能（21，22）。这些突变的频率与肿瘤部位有关，肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌有着显著不同的发生率。不同胆管癌的基因异质性表明治疗方案应根据肿瘤的突变状态个性化或“定制”。为了验证以上假设，围绕基因定义的各种亚型胆管癌患者开发的新型靶向药物临床试验显示良好的疗效，这其中包括IDH1突变型患者使用IDH1抑制剂AG-120（23），肝内胆管癌伴有FGFR2基因融合或其他FGFR通路畸变的患者使用pan-FGFR抑制剂BGJ398（24），胆管癌伴有错配修复基因缺陷的患者使用免疫检查点抑制剂Pembrolizumab（25）。这些令人振奋的数据激励着我们继续努力细化胆道肿瘤解剖、分子、基因分型，开展临床试验寻找靶向治疗的敏感人群，从而为罹患胆管癌这样一群复杂而异质的肿瘤患者定制治疗方案。

正在进行的临床试验包括评估TRK、ALK和ROS-1抑制剂对NTRK或ROS-1重排患者的作用，FGFR抑制剂对FGFR2融合患者的作用，以及IDH1/2和ERBB2/3的抑制剂应用于基因选择的特定患者。依靠分子分型进行靶向治疗联合化疗将为下一个10年显著提高患者生存期带来希望。