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张桂荣 三甲
张桂荣 主任医师
大庆龙南医院 妇产科

美国妇产科医师学会“妊娠合并病毒性肝炎 指南”解读:

本文刊于中华产科急救电子杂志, 2012, 1(1):25-31.
作者 何玉甜 孙雯
由于目前尚无妊娠合并乙型肝炎的专门指南,本文主要解读该指南的乙型肝炎部分,并结合近年来国内外相关研究的新进展,撰写此稿。本文尚不能解决妊娠合并乙型肝炎诊治中的所有问题,产科医师在临床实践工作中,除了参考此指南解读外,仍需根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,综合制定适合患者的诊疗方案。

1 病原学
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)属于嗜肝脱氧核糖核酸(DNA)中的一员,完整的乙肝病毒呈颗粒状,被称为Dane颗粒。乙型肝炎病毒主要包含三种抗原,HBV的表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)位于乙型肝炎病毒的表面,以球形和丝状的形状存在于感染者血清中;HBV的核心抗原(hepatitis B core antigen, HBcAg)位于Dane颗粒核心结构,仅存在于感染的肝细胞核内,不易在血清中检测到;e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)为前核心抗原基因(Pre-C)蛋白翻译加工后的产物,为可溶性蛋白质,游离存在于血中,HBeAg被认为是HBV复制和具有强感染性的一个指标。

解读
病毒的基因控制着抗原的表达,不同基因对宿主的致病性和感染特点亦有一定的差异。目前已发现HBV有A~I 9个基因型,而在我国以B型和C型为主[1]。近年来,学者们关注HBV基因型/基因亚型流行病学分布特点、疾病的感染谱、以及病情的进展和预后,进一步阐明发病机制和临床治疗效果。

2 流行病学
急性乙型肝炎患者的病死率为1%。在成人期感染HBV者,有85%~90%可完全康复,并产生保护性抗体;有10%~15%发展为慢性感染,这部分患者血清中能够检测出HBsAg,但是无临床症状,大多数亦无肝功能障碍的生化学指标。
解读
慢性感染中的一小部分人群(15%~30%),病毒继续复制,血清中可持续检测出HBeAg和病毒DNA,这部分患者容易发展为慢性或持续性肝炎和肝硬化。每年有4000~5000例患者由于慢性肝脏疾病的并发症而死亡,包括肝细胞癌[2-3]。

3 传播途径

HBV主要通过母婴垂直传播和性接触传播。虽然,可在人体各种体液中检测出HBV,但只证实血清、精液及唾液具有传染性[4-5]。乙型肝炎病毒在环境中相当稳定,室温下能够存活高达7 d,不管血液量的多少,只要病毒浓度达到102~103/ml,就具有传染性。高危人群包括:有多个性伴侣者、静脉注射毒品以及性伴侣为高危人群者。性接触传播感染几率较高,约为25%[6]。
目前,HBV通过输血及血制品传播HBV较为罕见,原因是所有献血者常规进行了HBsAg筛查和血库采取降低HBsAg活性的措施。筛查结果显示只有7.3/10万可通过输血传播HBV[7-8]。然而,人与人之间可通过手指针刺仪器获取血液标本而传播HBV,如血糖仪[9]。故注意卫生、加强防范措施是非常重要的,可避免家庭成员之间接触传播或使用上述仪器而传播HBV[2]。

解读
采取针对性的措施,切断传播途径,才能有效地阻止疾病的发生。中国自1992年乙肝疫苗纳入儿童免疫策略后,年龄≥3 岁人群乙肝流行病学特征已发生改变,人群HBsAg阳性率、HBV流行率均有不同程度下降,3~12岁儿童下降幅度更为明显[10]。

4 接种乙型肝炎疫苗预防
所有HBV易感人群,尤其是从事卫生保健的工作人员,都应该接种乙肝疫苗预防感染。高危人群包括血液透析患者、静脉注射毒品者、过去3个月多于1个性伴侣者、最近已诊断为性传播疾病(sexually transmitted disease,STD)患者、监狱犯人和工作人员,以及在HBV高、中度流行(HBsAg流行率在2%以上)国家旅游的人群(在此网址列举了HBV高发的国家名单http://www.cdc.gov/travel/yellowBookCh4-HepB.aspxJHJ333)[11]。
一般情况,接种疫苗前不进行HBV血清学检测。但是,对高危人群则应进行,从而避免对那些HBV患者或最近感染者接种疫苗。对于其他低风险人群而言,不是必须的。
目前,应用重组DNA技术从酵母菌生产有效的疫苗。这种疫苗高效,并能在血清中进行转化,使95%接种人群产生大量保护性抗体。Twinrix甲乙肝混合疫苗包含重组乙肝病毒和失活的甲肝病毒,可用于18岁以上的成人预防甲型肝炎病毒和乙型肝炎病毒引起的疾病。混合疫苗中甲型肝炎病毒的含量比单一抗原甲肝疫苗低,故Twinrix疫苗采用三种剂量方案(出生24 h内、1及6个月)代替单一抗原甲肝疫苗两种剂量方案。对于一部分需在短时间内获得免疫保护的人群,如职业暴露、行为性甲肝病毒或乙肝病毒感染高危人群及国际游客,可采用紧急接种方案(0、7、21~30 d,12个月后予一剂乙肝疫苗加强免疫)[12]。
乙肝疫苗应选择三角肌肌内注射,臀部和皮内注射血清学转换率较低。妊娠不是接种疫苗的禁忌证。实际上,那些处于HBV感染风险的孕妇应接种乙型肝炎疫苗[13]。
凡未接种疫苗者、对已接种疫苗但未完成全程免疫者及意外接触HBV患者的血液或体液者,都应在24 h内给予注射乙肝免疫球蛋白(hepatitis B immune globulin,HBIG)后按免疫程序补足全程乙肝疫苗接种。与血清HBsAg(+)的人发生性行为者,应在14 d内注射乙肝免疫球蛋白[6]。

解读
乙肝疫苗的接种需视具体情况并遵医嘱进行,接种疫苗后不良反应如低热、头痛、注射部位红肿,均为轻度可自愈,一般不超过48 h。合理使用疫苗,获得有效的免疫力,对阻断母婴传播效果亦十分理想。
Twinrix甲乙肝混合疫苗经FDA认证,自2001年应用于临床,有着较高的血清转换率并能够产生长期免疫[14-15]。经试验证明具有同单独疫苗相似的抗体应答率,使接种一种疫苗预防两型肝炎成为可能,尤其适用于甲型肝炎和乙型肝炎流行的国家或地区。

5 乙型肝炎的临床症状
急性乙型肝炎的临床症状:全身不适、乏力,食欲下降,恶心,肝区痛和腹胀。典型体征:黄疸,上腹部有轻压痛或叩痛,肝大等,但无黄疸型急性乙型肝炎发病率远高于黄疸型。一般急性乙型肝炎患者的尿液呈深黄,粪便呈灰白色或白陶土样。若发展为急性重型肝炎,可伴有凝血功能障碍和肝性脑病。
部分急性乙型肝炎患者感染症状缓解后发展为HBV慢性携带者。虽然,大多数HBV携带者开始没有临床症状,但其1/3随后可发展为慢性活动性肝炎、慢性非活动性肝炎、肝硬化等各种情况。一旦发展为肝硬化,患者可出现晚期肝病的典型表现,如黄疸、消瘦、腹水、蜘蛛痣、肝掌,甚至最终发展为肝性脑病。

解读
当孕妇出现肝炎的临床症状时,还需根据流行病学史、体格检查、实验室(生化、血清学)检查全面分析,才能明确诊断。

6-1 实验室检查
1.一般检查:急性乙型肝炎患者血清丙氨酸转移酶(alanine aminotransferase, ALT,旧称谷氨酸丙酮酸转移酶,GPT)和天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST,旧称谷氨酸氨酮酸转移酶,GOT)显著升高,与临床症状呈平行关系。血清胆红素也往往升高。中或重度肝炎患者可伴有凝血功能异常、高血氨症[16]。尽管妊娠合并乙型肝炎患者较少进行肝活检,但病毒性肝炎能够从组织学上通过广泛性肝细胞损伤特点和炎症性侵入的类型与其他导致肝脏损伤的疾病相鉴别。对疑有病毒性肝炎的患者进行初步评估后,还需进行相关的特殊检查。
解读
病毒性肝炎在孕妇中较为常见,有别于非妊娠期肝炎,某些妊娠的生理现象,如低蛋白血症等可与肝炎相混淆, 而肝炎的腹胀、肝大、肝区压痛和少量腹水易被漏诊。妊娠并发症如妊娠剧吐、妊娠期肝内胆汁淤积症、妊娠期急性脂肪肝、HELLP综合征等某些临床症状与肝炎重叠,故对诊断有困难的病例可借助肝活检予以鉴别,排除其他肝脏疾病。肝活检可明确浸润细胞的性质,肝脏病变严重程度包括炎症分级和纤维化分期、肝细胞脂肪变性、癌前期病变等。由于乙型肝炎存在免疫耐受期,此时肝活检更显示其价值。

6-2 实验室检查
2.特殊检查:根据最初临床症状、体征和一般实验室检查怀疑有乙型肝炎者,还需特殊实验室检查,即HBV血清学检测来确定病毒的类型。
血清HBsAg(+)比出现乙型肝炎临床症状早4周左右,并且维持可检测水平1~6个月。慢性HBV携带者指持续性HBsAg(+)超于20周,具有免疫力的保护性抗体抗-HBs IgG(-)。急性乙型肝炎恢复期,HBsAg消失,血清抗-HBs滴度缓慢升高,持续升高10~12个月。急性乙型肝炎为自限性疾病,抗-HBs和HBsAg不在血清中共存,HBsAg消失后才出现抗-HBs[3,6,13,17]。
乙肝“窗口期” 是指人体感染HBV后,人体免疫系统消灭HBV,血清HBsAg(-),但还没有产生抗-HBs的时期;不过在此期间,核心抗体(抗-HBc)显示为阳性。血清抗-HBc于HBsAg出现 3~5周后产生。抗-HBc只出现在自然感染HBV的情况下,为非保护性抗体。不能根据HBsAg的持续存在或是完全消失,来鉴别急性乙型肝炎恢复期和慢性乙型肝炎感染。抗-HBc IgM在急性或近期感染HBV后出现,可持续存在约6个月。相反,在已接种疫苗的人群中只有抗-HBs可被检测出。接种疫苗后,血清抗-HBs(+)、HBsAg(-)、抗-HBc(-);既往感染HBV,血清抗-HBs(+)、HBsAg(-)、抗-HBc(+);因此,可根据HBV血清学检查鉴别机体免疫力是接种疫苗还是既往感染HBV产生的。HBcAg不易在血清中检测出,故不列入“乙肝两对半”检查项目中[3,6,13,17]。由于乙肝病毒具有多种特定的抗原和产生了相应的多种抗体,从血清学角度解释乙型肝炎较为复杂。见表1。

解读
HBsAg是机体感染HBV后最先出现的血清学指标,HBsAg(+)常见急性肝炎、慢性肝炎或无症状携带者。急性肝炎恢复后,一般在1~4个月内HBsAg消失,若维持6个月以上则认为已向慢性肝炎转化。

该指南对慢性HBV携带者的定义不够清晰,可参考《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[18],慢性携带者可分为慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者。慢性HBV携带者多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者,但1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围,肝组织学检查无明显异常。非活动性HBsAg

携带者指血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBV DNA低于最低检测限,1年内连续随访3次以上,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:Knodell肝炎活动指数<4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。这两种病毒携带者最根本的区别是前者DNA为阳性,后者DNA为阴性。前者是免疫清除期之前的病毒携带,机体感染了病毒,但免疫系统不成熟或不识别病毒,肝细胞没有损伤或修复。但是,此时病毒处于高度复制阶段,HBV DNA(+),传染性强。后者是免疫清除期之后的病毒携带,肝脏炎症病变已恢复,肝功能正常,HBV DNA(-),患者无传染性,但肝细胞核内仍有HBV,只是停止复制。
当怀疑有无HBV与HDV同时或重叠感染,可检测HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。除了予HBV血清学检测明确病毒类型外,还可予 HBV DNA定量检测、基因型和变异检测。另外,对肝脏、胆囊、脾脏进行影像学检查,可监测乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、及时发现和鉴别占位性病变及性质,尤其是筛查和诊断肝细胞癌。对妊娠期的妇女而言,选择磁共振成像(MRI)更为安全。尽量避免射线、造影剂等摄入,影响胎儿发育及健康。

7-1 治疗
1. 妊娠合并急性肝炎患者的管理: 若急性肝炎患者发展到肝性脑病、凝血功能障碍、严重虚弱乏力,收住院治疗。根据具体病情严重情况决定营养摄入量,纠正水电解质紊乱。若存在凝血功能障碍,迅速补充相应红细胞、血小板或凝血因子,如予新鲜冷冻血浆、冷沉淀。注意卧床休息,限制活动量,避免上腹部外伤[13]。
病情较轻者可门诊随访,适当减少活动量,避免上腹部外伤,合理饮食。避免与其他家庭成员或性伴侣亲密接触,直到家庭成员或性伴侣完成了全程乙肝疫苗接种产生保护性抗体[13]。

解读
妊娠并发症所引起的肝脏损害,极易与急性病毒性肝炎相混淆,增加了诊治的难度。可通过血清病毒学检查和肝活检等检查鉴别诊断。妊娠剧吐引起的肝损害经过纠正水电解质紊乱后多可好转;妊娠期肝内胆汁淤积症伴有伴瘙痒和黄疸的特点,肝活检提示肝内胆汁淤积有助鉴别;妊娠期急性脂肪肝多发生在妊娠晚期严重的肝功能障碍,肝活检提示肝细胞脂肪变性有助鉴别;HELLP综合征有重度子痫前期病史,并伴有溶血、血小板减少;药物性肝损害停药后多可好转。若经明确诊断,则可与非妊娠期急性肝炎治疗方案相同,予对症处理,并注意预防感染和定期监测肝功能多项指标,出现病情加重则及时住院治疗。

7-2 治疗
2.对慢性HBV携带的孕妇进行治疗:对诊断为慢性乙型肝炎的孕妇,应转诊到对慢性肝脏疾病诊治有丰富经验的专科医师进行咨询。对于那些没有接受相关检查或没有进行正规产前保健、咨询或无规范性治疗的慢性HBV携带的孕妇,一般需在产后进行专门的筛查。那些慢性HBV携带的孕妇应向自己的性伴侣、家庭成员及共用针头的接触者告知病情,且需懂得如何预防或降低传播几率的措施。医疗机构应当依照国家慢性HBV感染报告制度,向卫生部或当地卫生厅、卫生局报告所有血清HBsAg(+)者[3,6]。

解读
妊娠本身不增加对肝炎病毒的易感性,但是妊娠期的生理变化及代谢特点,使肝脏负荷增加,加重肝炎病情。慢性乙型肝炎患者,需经规范化抗病毒治疗,肝功能稳定、停药后再妊娠。慢性HBV携带者暂不予抗病毒治疗,孕前行血清ALT、超声、肝活检检查评估肝功能;孕中期监测血生化、凝血功能等;分娩后复查血清ALT、乙肝两对半、HBV DNA,必要时予抗病毒治疗。

7-3 治疗
3.降低HBV垂直传播感染的风险:由于HBV有较高的致病性和传染性,母婴传播是全球慢性HBV感染群体的主要传播途径之一。感染性疾病产前筛查指南指出多至60%的妇女是HBV携带者,故推荐孕妇常规行血清HBsAg产前筛查[3]。若新生儿不进行免疫接种,单纯HBsAg(+)的孕妇约10%~20%导致婴幼儿感染;HBsAg(+)和HBeAg(+)者,母婴垂直传播几率增至90%左右。成人期感染HBV者,仅5%~10%发展为慢性感染及后期不良并发症。相比之下,在围产期和婴幼儿期感染HBV者,85%~95%发展为持续慢性感染,25%~30%最终发展为致命性严重肝脏疾病。
急性HBV感染的孕妇,发生母婴传播几率取决于HBV感染的孕周。若在早孕期发生急性HBV感染,约10%的新生儿被感染。若发生在晚孕期,80%~90%的新生儿将被感染[3]。
美国疾病控制和预防中心推荐对所有新生儿接种乙肝疫苗的主动免疫措施。对经筛查后非HBV感染孕产妇的新生儿,应在出院前但不迟于出生后2个月接种疫苗;若新生儿为体质量低于2000 g的早产儿,则推迟到出生1个月后或出院时接种第1剂疫苗[3]。
目前指南规定,HBsAg(+)的孕妇或分娩时未知其血清HBsAg是否阳性者,其新生儿需在出生12 h内、在不同的部位同时给予肌内注射HBIG和乙肝疫苗。之后在6个月内注射另外两剂乙肝疫苗。医师要对母亲为慢性乙型肝炎的新生儿负责任,告知母亲其为慢性HBV携带者,以便新生儿在出生后尽快接种合适剂量的乙肝疫苗和HBIG[3]。
若发生了HBV宫内感染,出生后的免疫接种是无效的;因此,目前的研究着重于孕期治疗的潜在有效性,目的降低宫内传播几率,尤其是那些有明确传播风险的孕妇。另外,那些没有产前保健、分娩时不知血清HBsAg是否阳性者,比那些参加了产前保健的孕妇,发展为慢性HBV携带者的几率更高,差异有统计学意义[19]。联合主动免疫与被动免疫,明显减少围产期HBV垂直传播,有效率为85%~95%。

解读
降低垂直传播最有效的手段是分娩后予新生儿及时接种乙肝疫苗,并注射HBIG,接种的时间要求在出生后24 h内接种,越早越好。

7-4 治疗
4.乙型肝炎的孕产妇在分娩期护理的注意事项:产时是HBV母婴传播的主要途径,占85%~95%,分娩过程中因含有HBsAg的母血和生殖道分泌物暴露而感染。其他的传播途径包括胎盘血行传播和产后婴儿与乙型肝炎父母之间的密切接触。据报道,HBV宫内感染的危险因素包括血清HBeAg(+)、先兆早产史、血清HBsAg和HBV DNA高滴度、绒毛毛细血管内皮细胞中检测出HBV DNA[20]。有足够的数据显示阴道分娩或宫内胎儿监护手段存在传播的风险,故不推荐。

解读
尽管该指南指出阴道分娩增加HBV传播风险,但是妊娠合并HBV感染不是剖宫产的绝对指征。不过,有学者通过相关文献进行系统综述,亦认为选择性剖宫产比阴道分娩降低了母婴传播HBV的几率,差异有统计学意义[21]。总之,尽量缩短产程、减少出血、保证胎盘的完整性、减少新生儿暴露于母血的机会,有助于降低阴道分娩导致HBV传播的几率。

7-5 治疗
对慢性肝炎的孕妇进行侵入性产前诊断的安全问题:有学者认为羊膜腔穿刺术并不明显增加母婴传播的风险,遗憾的是相关文献中报道的病例数并不多,不能作出确切的结论。一项研究发现,115例血清HBsAg(+)的孕妇在中孕期进行羊膜腔穿刺术,与不进行此项操作的对照组相比,并不增加新生儿HBV感染发生率,差异无统计学意义,所有的婴儿出生后即接种乙肝疫苗获得免疫预防[22-25]。尚无足够的数据评价绒毛膜绒毛取样检查、前置胎盘、血清HBeAg(+)或HBV DNA高滴度是否增加母婴传播的风险。由于评价侵入性产前检查风险的证据不够,故对慢性乙型肝炎的孕妇最好谨慎地选择非侵入性检查。

解读
尽管目前的数据显示羊膜腔穿刺术对母婴传播HBV的风险低,但当孕妇的血清为HBsAg(+)时,风险增高,并在操作的过程中尽量避免损伤胎盘组织[26]。需向患者及家属充分告知手术风险、权衡利弊,并签署手术知情同意书。
7-6 治疗
乙型肝炎的产妇母乳喂养问题:血清HBsAg(+)并不是母乳喂养的禁忌证。若新生儿接种了HBIG和乙肝疫苗,可进行母乳喂养[12],但是血清HBeAg(+)进行母乳喂养是否安全尚无定论。

解读
慢性HBV携带者所生的婴儿在接受正规的主动和被动全程联合免疫的情况下,母乳喂养不增加婴儿HBV感染率。有学者对慢性HBV携带者是否母乳喂养相关文献进行荟萃分析,结果提示母乳喂养组与对照组新生儿发生HBV感染的几率间差异无统计学意义。但在某些极端的情况下,如乳头破裂、渗血,新生儿胃肠道炎症致黏膜损伤时,暂不能明确母乳喂养是否增加婴儿感染HBV的风险[27]。

7-7 治疗
抗病毒治疗:急性HBV感染没有特殊治疗措施,慢性HBV感染者应转诊到对慢性肝脏疾病治疗有经验的内科医师进行病情评估。美国食品及药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)已经批准了治疗慢性HBV感染的药物,这些药物在一些患者中可持续抑制HBV复制和缓解肝损害的病情[13]。其中一个抗病毒药物,拉米夫定已被证明是有效的,结合其他药物还可有效治疗人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染和中断HIV垂直传播途径。最近研究表明,妊娠晚期使用拉米夫定可降低慢性HBV携带者宫内感染的发生率[28-29]。另有研究发现,妊娠晚期使用HBIG亦可降低宫内感染的发生率[30-31]。

解读
抗病毒药物包括干扰素和核苷(酸)类,其中拉米夫定、替比夫定/替诺福韦被认为孕期使用相对安全的[32-33]。抗病毒治疗存在潜在的致畸性,用药期间不宜妊娠,建议停药2个月后妊娠才是安全的。目前所有的抗病毒药物均未做过胎儿致畸临床试验,若治疗期间妊娠了,或是妊娠期间需予抗病毒治疗,按伦理学要求必须向患者及家属充分告知风险、权衡利弊,及签署知情同意书[34]。产前筛查,如超声、羊水检查,未必能够筛查及诊断胎儿畸形。受精期间和早孕期避免用药,即使是比较安全的降酶药如联苯双酯、甘草制剂也应避免。

7-8 治疗
管理意外HBV暴露:意外暴露分为职业或非职业暴露,有不同的推荐处理方案。疾病控制和预防中心发表了HBV职业暴露后的处理指南[12,35],制定指南的目的是应用于医疗机构,落实对某些工作人员进行接种后检测和随访监测。对通过血液或体液意外感染HBV的非职业暴露人群,也有相应的处理指南[12]。

解读
所有可能会接触血液或血液制品的医疗保健人员都应接种乙肝疫苗。乙肝患者与医护人员之间的传播途径主要是医护人员被含有HBV患者血液的锐器刺伤所致。在所有通过血液传播的病毒中(包括HCV和HIV),HBV在血液中浓度最高。只需很少量的血液就可以传播HBV,并不一定通过针头注射或深部位穿刺损伤。接触HBV污染的血液,有20%~30%几率被感染。HBV还可通过体液“飞溅”到黏膜上而传播。

8
结论
1.以下推荐是基于良好的和一致的科学证据(A级):推荐孕妇常规产前筛查HBsAg。母亲为HBV携带者,其新生儿应在出生后12 h内接种HBIG和乙肝疫苗联合免疫预防。HBV感染是一种可以预防的疾病,所有的高危人群,尤其从事卫生保健工作者,都应注射乙肝疫苗。所有的新生儿都应根据所推荐的乙型肝炎疫苗接种方案按时进行。若新生儿接种了HBIG和乙肝疫苗,慢性HBV感染的产妇也可予母乳喂养。

2.以下推荐是基于专家共识的意见(C级):血清HBsAg(+)的孕妇进行羊膜腔穿刺术并不增加新生儿HBV感染的发生率。有HBV感染风险的孕妇应接种乙肝疫苗。

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