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首都医科大学三博脑科医院 神经肿瘤化疗中心

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医学科普

精准医学与胶质瘤诊疗05-胶质瘤的分子靶向治疗

发表者:张俊平 440人已读

近年来,随着分子遗传学和分子生物学在肿瘤研究中的应用,胶质瘤的分子发病机制正被逐步地认识。胶质瘤的恶性表型涉及到癌基因的扩增和过表达,抑癌基因的缺失及一些重要的信号传导通路的异常。这些分子改变影响胶质瘤细胞的增殖、凋亡、血管生成、侵袭和转移等一系列生物学行为。针对胶质瘤组织或细胞在上述通路上所具有的特异或相对特异的分子为靶点的分子靶向治疗近年来取得了一定进展,有望是传统细胞毒化疗以外的肿瘤化学治疗的突破口。首都医科大学三博脑科医院神经肿瘤化疗中心张俊平

01

BRAF突变抑制剂

在胶质瘤中,BRAF突变为不良预后特征。该突变主要发生于儿童低级别胶质瘤,在成人胶质瘤中突变率较低。采用BRAF突变抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼联合治疗胶质瘤的研究,对BRAF突变型胶质瘤取得较好的治疗效果,高级别胶质瘤的客观反应率为29%CR+PR),低级别胶质瘤为62%CR+PR+MR),且肿瘤对药物反应的持续期较长,往往持续1年以上。另外,根据年龄分层,40岁以下的患者对药物的客观反应率较高,而40岁以上患者的客观反应率较低;且无进展生存时间和总生存时间也与年龄分层密切相关,40岁以下患者的预后较好。本研究有望为BRAF突变型胶质瘤患者带来新的希望。

02

靶向NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合的酪氨酸激酶抑制剂

恩曲替尼(Entrectinib)是一种新型、口服、具有中枢神经系统活性,靶向NTRK1/2/3ROS1ALK基因融合,具有较高血脑屏障透过率的酪氨酸激酶抑制剂。恩曲替尼并不针对某一种特定的癌症类型,而是针对具有NTRKNTRK1NTRK2NTRK3)、ROS1或者 ALK基因融合的不同组织学类型的肿瘤患者,通过和这三种基因编码的蛋白,分别是TRKTRKA, TRKB, TRKC)、ROS1以及ALK蛋白结合,从而达到抑制肿瘤的目的。NTRK1/2/3ROS1ALK基因突变和融合存在于多种儿童实体瘤中:婴幼儿纤维肉瘤(NTRK)、儿童高级别胶质瘤(NTRK, ROS1, ALK)、神经母细胞瘤(ALK)、炎性肌纤维母细胞瘤(ALK, ROS1)等。

恩曲替尼(Entrectinib)在一项小规模Ⅰ/B期针对儿童肿瘤患者(包括5例儿童高级别胶质瘤)临床试验STARTRK-NG中,12名具有NTRK1/2/3ROS1ALK基因融合的患者,全部对恩曲替尼有客观反应(肿瘤缩小或消失),中位治疗持续时间为281天;而没有靶基因改变者则全部无效。恩曲替尼与治疗相关的不良事件大多数为1/2级的轻度血细胞减少和胃肠道紊乱,总体安全可控,没有5级的不良事件(死亡)发生。剂量限制性毒性反应主要为肌酐升高、味觉障碍、疲劳和肺水肿。2例患者分别出现了肺水肿和呼吸困难而中断治疗;11例患者下调剂量,导致剂量下调的不良事件包括体重增加、骨折和感觉障碍(味觉障碍、共济失调),这些剂量限制性毒性值得注意和需要密切观察。

03

胶质瘤的抗肿瘤血管生成治疗

血管异常增生是高级别胶质瘤的重要病理特征,抗肿瘤血管生成治疗是复发胶质瘤的重要治疗策略。贝伐珠单抗(bevacizumab, Bev)是单一靶向血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factorVEGF)的单克隆抗体,被美国批准治疗复发GBM,但迄今为止(20205月)国内尚未获批治疗复发GBM适应症。Bev治疗复发GBM延长患者的无进展生存期(progression free survival, PFS),但延长总生存时间(overall survival, OS)的作用一直没有被证实。除VEGF以外的其他促血管生成因子活化是导致Bev耐药的主要原因,有研究显示Bev治疗失败后肿瘤生长更具侵袭性,且目前没有有效药物治疗Bev失败后的肿瘤进展。需要开展临床试验探索在Bev之前可以应用的有效化疗方案。

04

胶质瘤的免疫检查点抑制剂治疗

免疫检查点抑制剂PD-1和PD-L1相关药物是肿瘤治疗的热门领域,在胶质瘤也开展了相关研究。迄今为止,唯一一个阳性结果的临床研究是应用抗PD-1的帕博利珠单抗在术前新辅助治疗可手术切除的复发GBM的研究,术前新辅助及联合术后辅助应用帕博利珠单抗较仅术后辅助应用帕博利珠单抗明显延长了复发GBM患者的PFS3.3个月vs 2.4个月)和OS13.7个月vs 7.5个月)。而在另一抗PD-1的纳武利尤单抗对比Bev治疗复发GBM的研究,则显示Bev较纳武利尤单抗有更好的PFS3.5个月vs 1.5个月),而两者的OS没有统计学差异(10.0个月vs 9.8个月)。尚需要更多研究来探索免疫检查点抑制剂在胶质瘤的应用。

05

胶质瘤的肿瘤电场治疗(tumor-treating fields, TTFields)

肿瘤电场治疗是一种通过低强度、中频率的电场抑制肿瘤细胞有丝分裂的新兴物理疗法。抑制胶质母细胞瘤增殖的最佳频率为200kHz,TTFields通过调整电场贴片的排列方式可获得较佳的电场强度。TTFields的机制是通过作用于肿瘤细胞的微管蛋白/Septin蛋白,产生介电泳效应来抑制肿瘤细胞的有丝分裂;对于放疗/化疗等造成的肿瘤细胞DNA损伤,TTFields可以延迟DNA损伤的修复,与放化疗起到协同杀死肿瘤细胞的作用;TTFields通过下调BRCA/FANC基因,使DNA复制叉暂停,出现错误和崩解,增加DNA单链/双链损伤,从而破坏肿瘤细胞DNA复制和修复;TTFields还可以抑制肿瘤细胞线粒体自噬增加活性氧的产生发挥抗肿瘤作用。

在新诊断GBM,患者手术及同步TMZ放化疗后,随机分为TTFields联合TMZ治疗组及单纯TMZ治疗组,结果显示:TTFields联合TMZ治疗组中位生存期为20.9个月,明显优于单纯TMZ治疗组的16个月。

患者肿瘤组织O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶 (O6-methylguanine-DNA methyltransferase , MGMT)基因启动子区的甲基化状态影响患者的疗效MGMT启动子区甲基化者更多地从TTFields联合TMZ治疗中获益(TTFields联合TMZ组中位生存时间31.6个月,单纯TMZ组中位生存时间21.2个月),而MGMT启动子区未甲基化者从TTFields联合TMZ治疗中获益相对较少(TTFields联合TMZ组中位生存时间16.9个月,单纯TMZ组中位生存时间14.7个月)。TTFields的疗效与患者的依从性密切相关,每天接受TTFields治疗18小时的患者的生存期比每天<18小时的患者更长(22.6个月vs19.1个月)。TTFields治疗相关的主要不良事件是局部皮肤反应。


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发表于:2020-07-05 14:00

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