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张利宏 三甲
张利宏 副主任医师
宝鸡市中医院 腔镜肝胆外科

原发性肝癌的早期诊断与规范治疗

    原发性肝癌PLC)是指原发于肝实质细胞或胆管细胞的癌肿,是成年人最常见的肝脏恶性肿瘤。其中以肝细胞癌(HCC)多见,约占90%-95%1据统计我国每年约有11万人死于肝癌,其占我国癌症死亡数的第二位,而我国肝癌数约占世界肝癌人数的45%,且此数据近期无明显下降趋势,2可见提高肝癌的早期诊断和规范治疗具有重要意义。宝鸡市中医院腔镜肝胆外科张利宏

【病因学】研究发现任何原因导致的慢性肝病都可能在肝癌发生和发展过程中起重要作用。在我国原发性肝癌90%有乙型肝炎病毒感染背景,近年来HBsAg阴性PLC数增加与丙型肝炎有关。我国人群中HBsAg携带率大约为10%,全国有1.2亿HBV携带者,每年尚有约100万新生儿因其母亲为携带者而感染HBV,此项统计为PLC提供了预防思路。HBVHCV感染致肝细胞损害再生结节形成,是肝硬化肝癌发生的基础。第二军医大学报告1102例手术切除的肝癌中,合并肝硬化占85.2%,而黄曲霉素及生存环境因素为我国卫生部门所重视,并为之而努力改善。

【临床表现】PLC起病隐匿,发展迅速,恶性程度高,早期症状常为非特异性的,其主要以肝区疼痛,消化道症状(恶心、食欲减退、腹胀、腹泻等),乏力、消瘦、发热(多为低热、系肿瘤出血坏死、血红素吸收所致)等,体征多为晚期患者表现,肝肿大、腹块、脾肿大、消瘦,腹水及肝硬化体征,PLC并发上消化道出血(门脉高压症),肝癌结节破裂出血、肝昏迷等为致死主要原因。

PLC转移分肝内、肝外两种,肝内癌细胞在血窦内生长,侵及门静脉分支,形成门静脉癌栓,在肝内播散。据资料统计,PLC合并门静脉癌栓总的发病率达70%-75%,此亦为PLC切除术后高复发的原因,值得一提的是有人报道无肝硬化PLC的转移率明显高于肝硬化肝癌的转移率,分别为8.3%60.9%。肝外转移,癌细胞多通过肝静脉进入体循环至全身,常见于肺占30%左右,其次为骨、肾上腺、皮肤肌肉、脑等处。

淋巴转移为晚期PLC表现。其中以肝门淋巴结最为常见,晚期至胰头、腹腔、腹主动脉、腹膜后、纵隔气管隆突、锁骨上淋巴结。肝癌亦可直接蔓延,浸润至周围组织,如膈肌、结肠、胆囊、胃壁;腹腔种植性转移常见于肝癌结节破裂,手术操作中不注意无瘤技术所致医源性种植也常见。

【诊断】从甲胎蛋白(AFP)检测到B超、CTMRI肝血管造影等新的定位诊断方法的问世,再结合临床表现、实验室检查,PLC诊断准确率已达90%以上,并早期发现很多亚临床小肝癌。

1. 临床表现:

PLC早期诊断多依赖于普查和体检发现,30岁以上男性(第二军医大学肝胆外科研究所统计1000例手术治疗PLC患者,男女比例8.9130~69岁年龄段包括了95%PLC患者),特别是肝炎、肝硬化患者,应每半年查一次AFPB超,出现肝区疼痛者,上腹饱胀、乏力、消瘦、不明原因低热或进行肝肿大更应全面检查。

2.实验室检查:

PLC标志物的检测:AFP及其异质体、各种血清,如GGT-Ⅱ、AKP-Ⅰ等、异常凝血酶原(DCP)、铁蛋白与酸铁蛋白。其中AFP诊断价值最大,方免法测定正常人为1~20 g/lAFP400µg/l,持续两月以上,且排除妊娠、活动性肝病、生殖胚胎性肿瘤者为诊断标准。

2. 1.AFP为临床诊断PLC高度专一性指标,60%-70% PLCAFP升高,假阳性仅为2% AFP异质体(分子结构与AFP大致相同,不同糖链或蛋白质等电点的AFP),扁豆凝集素(LCA)结合型AFP在慢性肝炎、肝硬化患者中只占AFP总量的3%~6.3%,而在PLC中为74.5%-84.3%,特异性为97~98%。通过普查,可早期发现PLC,上海市普查196万人,检出300例,其中亚临床肝癌134例,占44.4%;评价手术和其他疗法的疗效,判断预后,AFP阳性PLC手术切除的,AFP1~2月内转阴(半衰期3-7),术后不能转阴或复升者,提示有癌残留;术后每月用AFPB超监测随访,可早期发现复发癌以便及时治疗,两年后间隔时间可延长。

2.2.γ-谷氨酰转肽酶同工酶Ⅱ(GGT-Ⅱ)对PLC诊断阳性率25~75%,敏感性为79.7%,特异性96.4%,与AFP接近。

2.3岩藻糖苷酶(AFUPLC患者中AFU活性显著高于肝硬化和继发性肝癌,其敏感性为75%,特异性为90%

2.4碱性磷酸酶同工酶Ⅰ(AKP-Ⅰ)PLC诊断特异性高达99.6%,但敏感性较低,仅16.7%,有助于少数AFP阴性PLC诊断。

2.5肝功检查:对PLC诊断帮助不大,但可了解肝脏受损害的程度,对选择手术与判断预后有一定帮助。

2.6肝炎血清检查:了解有无肝炎,肝炎活动对治疗效果影响其大,有统计资料表明肝炎活动致术后肝功衰发生率明显升高,对于肝炎活动者术前治疗越早,对手术后恢复越有意义。

3.影像学诊断:

3.1.B超:诊断PLC具有无损伤、无辐射、简便、价廉、敏感度高、可重复性等优点,它可显示肿瘤的大小、形状、部位、肿瘤与血管的关系及肝静脉,门静脉有无癌栓,诊断符合率达90%,且可检出1-2cm的小PLC,最小值为0.5-0.7cm。文献报告高分辨率B超对0.5-2.0cm肝内微小病灶发现率较高,但定性诊断率仅为58%,国内外有人用铁或钆等行超声造影,有助于定性诊断,依据PLC均为肝动脉供血原理统计,B超测定肝动脉血流量变化,其增加>34.2%是诊断临床PLC的参考值。3

3.2.CT:是种安全无创伤、高分辨率的检查方法,对PLC定位诊断很有价值。CT能显示肿瘤的大小、位置、数目及与周围组织、大血管关系,可检出1cm左右的早期PLC,并有助于了解有无肝外转移。结合三期增强有助于肝占位鉴别诊断。有人将肝动脉造影与CT相结合,开展CT动脉造影(CTA),CT经动脉门静脉造影(CTAP),碘油CTlipiodol-CT),对于≤1cmPLCUchida报道B超诊断率65%CT12%CTA71%CTAP80%lipiodol-CT89%

3.3磁共振显像(MRIMRIPLC诊断日显重要,其优点:无电离辐射、能获得横断面、冠状面、矢状面三种图像,对肿瘤及肝血管关系显示更佳,对软组织分辨率更高。国外报道MRI对>2cmPLC检出率为97.5%,≤2cm者为33.3%,钆离子螯合剂三期增强MRI诊断高于CT三期增强。

3.4肝动脉造影:对于小肝癌定位诊断是目前各种方法中最优者,阳性率90%以上,可显示0.5-1.0cm大小的微小肿瘤。此为有创性操作,检查指征为:a.临床高度怀疑PLC或者AFP阳性而其他影像检查正常者。b.其它影像疑有肝占位但结果不一致或难以定性者;c.术后疑存1-2cm的子灶而作CTA以确定位置和数目者;d.行肝动脉检查化疗者。

3.5肝穿刺活检:确诊有帮助,但其阳性率不高,可致出血,肿瘤破裂和针道转移等,无法确诊者可B超引导穿刺活检。

PLC病检学检查,鉴别诊断,临床分型分期无临床新进展,暂不赘述。

【治疗】PLC的治疗以根治性切除为首选,对不能切除的肝癌,应通过手术或非手术的综合疗法,使肿瘤缩小后再行二期切除或二步切除,对于晚期患者无法耐受各种治疗时,应保肝、改善全身状况、减轻痛苦等对症治疗。

1.手术治疗:

1.1.PLC的根治性切除:适用于肿瘤局限于一叶或半肝以内未侵犯第一、二肝门及下腔静脉,无严重肝硬化,肝功代偿良好(胆红素正常,ALT无显著异常,白蛋白>30g/L,凝血酶原时间为正常值50%以上),无严重心、肝、肾功能损害的患者。肝癌广泛转移或者黄疸,腹水,下肢水肿以及有严重心、肝、肾疾患者,全身情况不良者应为手术禁忌。第二军医大学东方肝胆外科医院1243PLC手术治疗术后5年生存率为28.4%,手术死亡率为1.8%,其中339例≤5cmPLC术后5年生存率75%,无一例手术死亡。48例≤3cm的小肝癌5年生存率高达83.3%,提示早期根治性切除重要性。切缘以距肿瘤1-2cm为宜,必要时术中结合B超检测周围可疑子灶及卫星灶。

1.2肝去动脉疗法:探查术中见肿瘤侵犯主要血管或伴肝内播散或估计切除后剩余肝难以代偿而无法切除者,可患侧肝动脉结扎或栓塞术,其分永久性结扎及暂时结扎等。第二军医大学445例不能切除肿瘤,施以去肝动脉为主的外科综合治疗,有26例有显缩小,获二期切除机会。

1.3术中局部治疗:通过各种物理或化学疗法直接作用肿瘤局部以杀灭肿瘤细胞,减少机体瘤负荷,阻抑肿瘤发展,延长患者存活期,目前有射频高温疗法、微波固化、高功率激光气化、氩氦刀冷冻、液氮冷冻、无水酒精瘤内注射及肿瘤内照射等。与去肝动脉疗法及术后放化疗配合可望提高不能切除肝癌的疗效。

1.4不能切除PLC的二期或二步切除:指在首次手术中难以切除的病例,经去肝动脉或未经手术直接经导管肝动脉化疗栓塞、酒精注射等其它综合治疗措施而致肿瘤缩小或偏离肝门而行切除者。国内已有文献报道,PLC二期切除术后135年存活率可达到96.2%85%60%。其疗效与小肝癌根治性切除相近;但对于一期探查不能切除的病例二期切除率仅8.4%28.2%。 

1.5术后复发转移与再切除:PLC术后远期疗效差与术后复发转移有关。由于AFPB超作为PLC术后随访常规手段,使一些早期复发与转移病例获得再次切除,提高PLC患者术后生存率。对于常规认为肝外转移属晚期病例,行2次、3次、4次手术,部分病人获得长期存活。第二军医大学报道一例PLC术后左下肺转移患者,二次左下肺叶切除后存活14年。

1.6肝移植:PLC肝移植疗效较差,主要是有近25%肿瘤复发率。国外有研究资料表明,根治性肝切除与肝移植疗效相近,相对经济负担更轻。

1.7 PLC并发症的手术:肝癌结节破裂与食道胃底静脉破裂出血经常规治疗常难以控制。而无黄疸、腹水、远处转移和门静脉主支癌栓者可手术治疗。术中争取根治性切除,蒸馏水冲洗腹腔,甚至术后腹腔置管化疗。无法切除者压迫、缝合止血及食道胃底静脉曲张出血手术止血,但预后较差。

2.不可切除PLC的非手术疗法:

2.1经导管肝动脉化疗栓塞(TACE):适用于多发或不能切除或不宜切除的中、晚期肝癌。TACE目前是不能切除肝癌的首选方法,行TACE后肿瘤被暂时控制,得以二期切除的机会。4PLC5年复发率在90%左右,第二军医大学对大肝癌(〉5cm)行术后TACE136例)与术后未行TACE718例)进行疗效比较,其术后5年无瘤生存率分别为26.3%20.1%P0.05),病人的无瘤生存率明显提高。5值得借鉴的经验是TACE可重用栓塞,少用化疗药物,以减少对肝功能的损害,且可多次栓塞。

2.2经皮瘤内乙醇注射(PEI):适用于小肝癌及复发小肝癌,以替代手术切除。但对于多次酒精注射坏死病灶手术切除病理检查仍可发现有存活肝癌细胞,所以对于小肝癌及复发小肝癌手术切除仍是金标准。

2.3微波固化及射频热凝治疗:B超引导下对≤3cm的小肝癌可达治愈,多次穿刺也可治疗5cm以内的PLC,适用于难以耐受手术的或邻近肝门的小肝癌。

2.4冷冻治疗:多采用液氮及氩氦刀结合B超定位,适用于肝表面直径小于5cm的肝癌。上海肝癌研究所报道冷冻治疗肝癌5年生存率达34.8%-64.2%

3.放射治疗:PLC对放疗不甚敏感,且易损伤邻近脏器。近年来随着定位方法更精确及放射能源的改进,其疗效显著提高。特别是借助经导管肝动脉介入局部注射Y-90微球、131T-碘化油或放射性核素标记的单克隆抗体或其他导向物质作导向内放射治疗,可使肿瘤缩小获得根治性手术的机会。6

4.化疗:肝动脉内灌注最有效,口服及全身用药疗效甚微。常用5-氟尿嘧啶、丝裂酶素、阿酶素、卡铂等药物。

5.中医中药治疗:与其它疗法配合使用,以保护和改善肝功能,调整胃肠道功能,增强机体免疫力,改善骨髓及内分泌功能及减轻其它疗法的副反应为目的。

6.免疫治疗:常用卡介苗、转移因子、胸腺肽,近来应用TL-2/LAKTL-2/TIL等过继免疫疗法治疗PLC,取得一定疗效,对预防复发有一定作用。

PLC的早期诊断应以对易感人群行B超及AFP检查作为常规手段进行普查为重点,及早发现小肝癌,甚至亚临床肝癌。规范治疗方法,以手术为主的综合治疗措施,谨防过度治疗及不合理治疗,损害肝功能影响PLC的病人的康复。预防以新生儿接种乙肝疫苗并定期加强为主,再结合改善生存环境,减少PLC的发生。

 

参考文献:

1陈孝平.肝胆外科学.第1版,北京:人民卫生出版社,2005:449.

2黄志强.肝胆胰外科聚焦.第1版,北京:人民军医出版社,2005:102.

3谢峰.中国临床肿瘤年鉴.第1版,北京:人民卫生出版社,2005:320.

4吴孟超.肝癌微创外科治疗的现状和展望.中国微创外科杂志,2005,5(2):85-87.

5吴孟超.原发性的外科治疗进展.临床外科杂志,2005,13(1):4-7.

6叶任高.内科学.第6版,北京:人民卫生出版社,2004:456.

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张利宏
张利宏 副主任医师
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