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张强 三甲
张强 副主任医师
山东省胸科医院 骨科

脊柱结核的药物治疗

 全球结核病发病有明显上升趋势,而作为常见继发结核的脊柱结核的发病也明显增多。结核病治疗的重点是药物治疗,脊柱结核的治愈也是如此。没有抗结核药物治疗,手术的效果就不能保证。山东省胸科医院骨科张强

(一)     抗结核药物

血液和细胞内的药物浓度在常规剂量下,达到试管内最低抑

浓度(MIC)的10倍以上时才能起到杀菌作用,否则只能起到抑菌作用。异烟肼和利福平在细胞内外均能够达到此要求,称为全杀菌剂,链霉素和吡嗪酰胺也是杀菌剂,但只能算半个杀菌剂,因链霉素在偏碱环境中方能发挥最大作用,且对细胞内细菌无效,而吡嗪酰胺可以透入吞噬细胞内,在偏酸性环境中方能发挥最大作用。乙胺丁醇、对氨基水杨酸、氨硫脲等均为抑菌剂。常用的抗结核药物制菌机制和主要不良反应见表1,主要抗结核药物的剂量见表2[1]

表1  常用的抗结核药物制菌机制和主要不良反应

药物

缩写

制菌作用机制

 主要不良反应

异烟肼

利福平

链霉素

吡嗪酰胺

乙胺丁醇

对氨基水杨酸

氨硫脲

卡那霉素

卷曲霉素

丙硫异烟肼

H,INH

R,RFP

S,SM

Z,PZA

E,EMB

P,PAS

 

T,Tb1

K,KM

Cp,CPM

1321Th

DNA合成

mRNA合成

蛋白合成

吡嗪酸抑菌

RNA合成

中间代谢

 

核酸合成

蛋白合成

蛋白合成

蛋白合成

偶有肝功能损害,周围神经炎

 

肝功能损害,过敏反应

 

听力障碍、眩晕、肾功能损害

 

胃肠道不适,肝功能损害,尿酸血症

视神经炎,关节痛

 

胃肠道不适,过敏反应

 

 

 

胃肠道不适,肝功能损害,造血抑制

听力障碍,眩晕,肾功能损害

 

听力障碍,眩晕,肾功能损害

 

胃肠道不适,肝功能损害

 

表2 主要抗结核药物剂量

药名

成人每天剂量(g)

儿童每天剂量(mg/kg)

间歇疗法每日剂量(g)

异烟肼

0.3-0.4

(5-8mg/kg)

10-15

0.6-0.8

利福平

0.45-0.60

(8-10mg/kg)

10-20

0.6-0.9

利福喷丁

 

 

0.45biw0.6qw

吡嗪酰胺

1.5-2.0

(20-30mg/kg)

20-30

2.5

乙胺丁醇

0.75-1.0

(15mg/kg)

 

1.5

链霉素

0.75-1.0

(15-20mg/kg)

15-30

0.75-1.0

丙硫异烟胺

0.5-0.75

10-15

0.5-1.0

卷曲霉素

0.75-1.0

 

0.75-1.0

卡那霉素

0.75-1.0

 

0.75-1.0

(二)化疗方案的制定和选择[1-5]

     根据结核患者的病情和发病情况,综合分析确定初治、复治、复发以及耐药的病例,给予相应的结核药物治疗方案,坚持“早期、联合、适量、规律和全程使用敏感药物”的原则,同时至少有2-3种以上杀菌药物(H/R/S/Z),用药治疗时间根据病情加减;对于合并其它疾病(肝肾功能损害、糖尿病、造血功能差或免疫疾病等)慎用或选用低毒量少的抗结核药物,可以适当增加用药时间。

    1.常用方案   最佳的化疗方案应该满足以下条件:(1)最佳的药物组合:应该由杀菌药、灭菌药和防止产生耐药性的药物联合组成;(2)必须按照规定的药物种类、剂量、给药次数和足够的疗程;(3)疗效高、毒性低,易于为患者接受并广泛实施。

     (1)长程化疗(标准化疗) INH+PAS,前3个月加用SM,全疗程为1.5年。20世纪50年代英国医学研究会(BMRC)总结多篇脊柱结核标准化疗的疗效,其治愈率为89%,复发率为3%,死亡率为1.4%。此化疗方案的疗效为国内外学者所肯定。

     (2)短程化疗方案 制定原则:化疗应当选用高效、敏感、低毒、经济的药物。方案中至少应包括2-3种杀菌药,异烟肼和利福平是最基本药物,不可或缺,再加用吡嗪酰胺等药物联用,针对A、B、C3种菌群杀菌灭菌防止复发,构成标准短程化疗方案,所有药物均于早晨饭前一次服用为佳。近年来,脊柱结核短程化疗方案较多,详见表3。

表3 脊柱结核常用短程化疗方案

化疗方案

手术

观察(月)

    复发率            

     作者

6RH(最初两个月SMqd)

6EH(最初两个月SMqd)

6RH

6RH

9RH

6RH+S/2/周

9RH+S/2/周

4SHRE/5HRE

4SHRE/5H3R3E3

6RH

9RH

2SHRZ/6H3R3T1

2SHRZ/5H3R3T1

6HRZ

×

 

×

 

×

×

 

 

×

×

 

  60

 

60

 

60

60

60

  

   1.08%

   1.15%

  

3.26%

   1.04%

 

 

 

 

 

 

 92%*

Hannachi(1997)

 

Hannachi(1997)

 

MADRAS(1983)

MADRAS(1983)

MADRAS(1983)

MADRAS(1986)

MADRAS(1986)

国内协作组

国内协作组

Griffiths

Griffiths

国内协作组

国内协作组

Loenhout-Rooyacher(2002)

    注:√为手术,×为单独用药;*为有效率

短程化疗的药物主要有三种:TNF、RFP、PZA。三种药物联合应用能够发挥其各自的作用和协同作用。如INH对代谢旺盛的菌群杀菌作用最强,RFP对间歇代谢菌群最有效;PZA则对酸性环境中细胞内菌群发挥特殊作用。而INH和RFP是预防耐药的最佳联合,能够大大缩短疗程。

(3)超短程化疗方案  化疗方案为2SHRZ/2.5H2R2Z2,该化疗方案为全国肺结核短程化疗协作组推荐方案。强化期2个月,强化期后为巩固期,疗程为4.5个月。在肺结核的化疗中,凡小于六个月的化疗方案,都是超短程化疗方案,这已得到国际的公认,在肺结核的化疗中效果较好。根据超短程化疗的理论基础和临床研究推断,超短程化疗不仅在脊柱结核中可行,而且应比肺结核的疗效更好。(1)脊柱结核的治疗较肺结核多附加手术治疗,手术治疗清除了结核病灶,药物更容易控制病变。(2)脊柱结核是肺外结核的一种类型,前瞻性的对照研究表明,几乎所有肺外结核的短程化疗效果与肺结核相似。(3)6个月的短程化疗在脊柱结核治疗中取得了良好的结果。(4)4.5-5.5月的超短程化疗在肺结核中可行,那么在脊柱结核中理应可行。国内学者对此进行了相关研究,结果表明其治疗效果与标准治疗、短程化疗无差异,但仍需大样本长期随访观察。

举例说明:4SHRE/5H3R3E3方案中药物代号前的4和5代表用药时间为4个月和5个月,代号H3表明异烟肼间歇给药每周3次,其余类推,方案中斜线之前为强化阶段,斜线之后为巩固阶段,此方案满疗程为9个月。T代表利福喷丁。

2.化疗方案的选择

(1)初治脊柱结核的治疗  初治脊柱结核是指:①尚未开始抗结核治疗的患者;②正进行标准化疗方案用药而未满疗程的患者;③不规则化疗未满3个月的患者。对于初治脊柱结核的治疗WHO建议采用标准化疗方案,症状轻患者可在强化期中删除链霉素,对于效果慢者可以增加巩固期用药时间。近年来短程化疗方案用于初治脊柱结核的治疗,并根据治疗效果调整治疗方案,即不固定的短程化疗方案,在强化期之后,根据病情将巩固期适当延长,例如将4SHRE/5HRE方案改为4SHRE/XHRE,X表示延长的月份。

(2)复治脊柱结核的治疗复治脊柱结核是指①保守治疗失败的病人;②术后局部病变复发的病人;③不规则化疗超过3个月的患者。复治方案:强化期5-6个月/巩固期7-12个月,化疗方案药物以H/R(T)/E/Z(TH)/S(KM)/O为主,并且多次根据治疗效果及药敏试验结果加以调整。

(3)耐药脊柱结核的治疗[6,7] 耐药及耐多药脊柱结核的化疗方案主张以药敏结果用药为主,疗程延长至24个月为宜,WHO推荐一线和二线抗结核药可以混合应用。一线药物中仍可以根据药敏情况选用; ①SM在强化期的可以使用3-5个月,老年人及因不方便注射常用EMB替代,但由于其应用减少,现耐SM病例较INH/RFP减少。②PZA多在标准短程化疗强化期中应用,故对该药可能耐药频率低,目前常使用。③EMB:抗菌作用与SM相近,也是常用药的首要选择。二线抗结核药物多是耐药脊柱结核治疗的主药。对氨基水杨酸钠为抑菌药,用于预防其它药物产生耐药性。耐INH菌株部分对对氨基水杨酸异烟肼敏感。未获得药敏结果的方案:3TH,S(KM/AM)ZO/18THO;耐H/R者:3-6THOEZAK(SM/AM)/18THOE;耐H,R,S,E者:3-6THOZKM(AK)/18THOCS。

我们认为虽然国内外专家试图采用“短程”甚至“超短程”化疗来代替传统的标准抗结核治疗方案,并取得的一定成绩。但随着耐药结核菌株病例的增多,短程和超短程治疗方案受到了挑战,在当前对耐药病例监测尚不普及的情况下,特别是单一用药和不规范的联合用药、用药疗程不足或局部用药等不仅是影响治疗效果的原因,更可能是产生耐药菌株的原因之一。我们更应该重视标准化疗方案的应用,并根据治疗效果、抗结核药毒副作用及药敏试验结果等因素调整抗结核药物的种类、剂量、用药途径和用药方法。

(三)化疗治疗中注意的问题

1.抗结核药毒副作用与处理[8]  可分为过敏性反应和药物毒性反应。(1)过敏性反应频度占副作用的首位(约60%),严重的副作用绝大多数由利福霉素类引起,出现的时间多在服药后1-2个月内发生。多种药物过敏者,无论反应轻重,以快停药、早脱敏为原则,确定过敏原后,要使用常量的1/10以下进行脱敏,并制定应急处理措施,严重过敏者不应进行重复验证。过敏性休克者按照休克进行抢救。几乎所有抗结核药物均可引起皮疹,常见的由INH、SM、PAS等引起猩红热样、湿疹样及紫癜样皮疹,严重者可引起剥脱性皮炎。应有抗过敏止痒等药物对症处理。(2)SM、KM、CP对听力、前庭有一定毒性,肾功损害及听力障碍的老年患者尽可能不用;Tb1引起白血球减少以及溶血性贫血,PZA可引起关节疼,EMB可引起视力障碍,OFLX影响骨骼,发育期儿童忌用;药物性肝损伤是抗结核治疗过程中最为常见的严重不良反应,尤以含利福平、异烟肼、吡嗪酰胺方案为甚。为减少抗结核药对肝功能的损害,保证化疗方案成功,我们认为:①化疗开始前一定要仔细询问病史,携带乙型肝炎病毒、酗酒及血吸虫病患者易引起肝功能损害。化疗前最好将肝功能及HBVM列入结核化疗前得常规检查。②化疗时ALT升高但不超过200U者应在严密观察下继续化疗,如ALT升高或降低,同时AST升高超过正常值3倍者应考虑停药,对ALT和AST同时超过150U且无临床症状的患者应终止抗结核治疗。③化疗中单项AST升高达100U以上的患者间隔7d左右复查肝功能,以考虑下一步治疗。④在化疗中出现消化道症状时应及时检查肝功能,对ALT升高且伴有消化道症状或者出现黄疸患者应暂停抗结核。⑤HBVM阳性患者应定期检查肝功能,大三阳或小三阳无其它疾病者可以列入化疗范围。

2.重视术前术后化疗时限[9]  需外科手术治疗患者术前抗结核化疗药物到底以多少为宜,我们认为应该分类归纳、区别对待。(1)全身状况良好的患者,仅为单纯脊柱结核的患者,无或仅有较轻的结核中毒表现,营养状况良好,重要脏器功能良好,抗结核药物治疗2-3周可手术。(2)全身状况较差的患者,合并其它部位结核的患者,结核中毒表现明显,营养状态差,重要脏器功能障碍,术前用药时间则要长一些,约需4-6周。(3)全身结核中毒表现严重或合并粟粒性肺结核者,术前用药时间应在6周以上。另外术前用药时间要看治疗效果,经全身支持治疗和抗结核药物治疗,患者全身状况改善。术前准备要以患者能耐受手术为原则。合并截瘫患者若抗结核治疗期间若截瘫加重应紧急手术解除神经受压恢复功能。围手术期H、R最好采用静脉用药可以提高患者用药依从性、减轻胃肠道副作用。术后抗结核药物治疗涉及到总体化疗方案的选择制定,不论选择哪种化疗方案,一定按化疗原则与方法实行。术后化疗停药前必须达到:全身状况恢复正常,脓肿、窦道、死骨、空洞消失,植骨界面紧密镶嵌、无植骨吸收或有愈合征象,内固定牢靠,ESR、CPR恢复正常。

3.近年来国内有学者提出在CT引导下经皮穿刺置管及局部微创清除病灶并放置引流管进行抗结核药物冲洗、局部抗结核药物化疗[10]。我们认为在老年性脊柱结核、多椎体结核、椎体结核合并椎旁脓肿、流注脓肿患者中可以采用。应用中要注意:(1)严格无菌操作、遵守脓肿置管引流技术方法,避免一般细菌感染和窦道形成的发生。(2)在CT引导下仔细操作注意避免损伤血管、神经和周围重要脏器。(3)注意局部抗结核药和全身用药的剂量累加,减少抗结核药物毒副作用的发生。(4)微创及局部置管冲洗注药治疗不能代替全身抗结核药物及开放手术治疗。脊柱结核骨质破坏严重影响脊柱稳定性、后突畸形明显、神经受压的患者仍需开放手术。

4.重视DOTS策略在脊柱结核患者中的应用,提高脊柱结核患者服药依从性。对患者化疗的管理是治疗成败的关键环节之一。只有患者坚持规律服药、完成规定疗程,才能达到治愈疾病、消除传染源和阻断流行、保护健康人群的目的。直接督导下的短程化疗(directory observed treatment,short course,DOTS)策略是当前WHO推荐的全球结核病控制略。DOTS要求看重患者每次把药服下,住院期间一般由医护人员执行,在家庭治疗时,也可以由能够真正负起责任的患者家属来执行。医护人员要重点加强对患者及其家属的健康教育,使其认识到规律、全程服药的重要性,提高脊柱结核患者服药依从性。

总之,脊柱结核的抗结核药物治疗对脊柱结核患者的治愈起着决定性作用,根据每个患者的具体情况制定个性化化疗方案,坚持“早期、联用、适量、规律和全程使用敏感药物”的原创,联合营养支持、加强免疫及手术等治疗手段,提高脊柱结核的治愈率。

张强
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