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张庆彬
张庆彬 副主任医师
好大夫工作室 心理咨询科

常用抗抑郁药物分类及其代表药

临床上治疗精神障碍最常用的药物为抗抑郁剂——常用的药物按化学结构和作用机制,通常分为三环类抗抑郁药(TCAs)、四环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)及其它类抗抑郁药物,其中SSRIs和SNRI占临床使用的70%以上。好大夫工作室心理咨询科张庆彬

1、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、三环类抗抑郁药物(TCAs)、四环、杂环类抗抑郁药物(HCA)在抗抑郁药市场所占份额较小,已逐渐被新型类型的药物所代替。

2、选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)

该类药物是国外20世纪80年代后研制上市的新药,其作用机制是通过抑制突触前膜5-HT的再摄取,增加突触间隙内5-HT的浓度,提高5-HT能神经的传导,从而发挥了抗抑郁作用,目前不管是临床研究的试验报告,还是对文献的荟萃分析,均认为SSRIs与TCAs疗效相当。是目前欧美国家常用的一线抗抑郁药物,已达30多个品种,主要是:盐酸氟西汀、盐酸帕罗西汀、盐酸舍曲林、氢溴酸西酞普兰、马来酸氟伏沙明、艾司西酞普兰,被精神医学界称为“六朵金花”。

▲盐酸氟西汀(百忧解、忧克、开克)

本品是全球第一个上市的SSRIs抗抑郁药物,由美国礼来公司率先研制成功,1986年底在比利时首次上市,商品名:百优解。获FDA批准后1988年初在美国上市,礼来公司为氟西汀最大的生产厂商。

氟西汀上市后,在全球性市场的进行了广泛开发,获得了令人鼓舞的经营业绩,2000年的销售总额已达到25.85亿美元,获得中枢神经类药品的桂冠。专利期2001年结束后,同样难免众多仿制药品的冲击,致使百优解市场回落19.93亿美元。
目前氟西汀已成为国际上SSRIs的“金标准药物”,其独特的药理性质和临床疗效,倍受医生患者的青睐,2002年在美国市场的销售额为15.25亿美元,在美国200种非专利畅销药品中居于首位。

1995年礼来公司的氟西汀片剂开始进入我国,同年4月,上海医药工业研究院和常州四药厂合作开发了氟西汀原料药、片剂和胶囊,被我国卫生部批准为二类新药上市,商品名:优克,1996年上海中西药业股份公司也获得了新药证书和生产批件,进口、合资和国产药分别占据着不同份额的市场。

氟西汀在我国上市后,已列入《国家基本医疗保险药品目录》乙类中,从而推动着抗抑郁药品市场份额的平稳快速上升。
据SFDA南方医药经济研究所报道:2001年氟西汀在全国14城市样本医院的用药金额上升到6030多万元,2002年四季度在我国医院中枢神经系统用药前20种药品中排名第三,占6.51%的份额。药品专利到期后,原研发生产厂为了延长其保护期限,目前正在寻求新的适应症。据报道FDA已批准礼来的氟西汀用于经前烦躁不安症,新商品名:Sarafem。这是唯一用于经前烦躁不安症的处方药,其专利技术是由MIT开发、Interneuron公司注册。自2001年夏天,通用名药氟西汀固体制剂已进入全球市场,目前国外已人市的通用名药公司超过12家,其售价仅为品牌药品价格的70%左右,一度竞争非常激烈,与此同时,加拿大拜维尔公司也采用了FlashDose新技术开发了氟西汀速溶制剂。

▲盐酸帕罗西汀(赛乐特、乐友、舒坦罗)

本品是葛兰素史克公司1991年上市的药物,1992年12月获得FDA批准,商品名:赛乐特。帕罗西汀是选择性较强的抑制脑神经元5-HT再摄取药物,常规给药对其它神经递质无明显负面影响,药物镇静作用较弱,对认知过程或精神运动功能的损害也很小,胆碱能受体亲和性和心血管不良反应小于TCAs,用药后对血液学、生物化学和泌尿系统无特异性变化,远期疗效较为理想。

2001年帕罗西汀的市场销售额达到26.73亿美元,比2000年的23.49亿美元增长了13.8%。2002年在全球最畅销药品中列第8位,业绩增长了15.23%,销售额已达到30.83亿美元,超过氟西汀成为第一大抗抑郁处方药品,在女性抗抑郁用药中占据了绝对优势,因此产品促销费的支出也较大,2002年比上一年增长了2%,促销费达3.48亿美元,占产品销售额的11.29%,在世界促销费用最多的十大药品中名列第八。

1995年11月7日我国卫生部批准中美天津史克制药有限公司的盐酸帕罗西汀20mg片作为四类新药生产,几年来市场发展较快,据最新统计报道:2001年在我国医院的销售总额为1.34亿元,2002年四季度在我国医院中枢神经系统用药前20种药品中排名第九,占2.6%的份额。全年的用药金额为1.09亿元,在我国抗抑郁药品中扮演着重要的角色。

▲马来酸氟伏沙明Fluvoxamine(兰释、瑞必乐)

适应症:氟伏沙明是唯一一种单环类SSRI。1994年,氟伏沙明获美国FDA批准用于治疗成人强迫症,此后还获得了儿童强迫症,以及社交焦虑障碍的适应证,但至今未被FDA批准用于治疗抑郁症。2000年,氟伏沙明获中国SFDA批准用于治疗强迫症抑郁症。个别情况下,该药也被超适应证用于治疗其他焦虑障碍,如广泛性焦虑障碍等。

作用机制:马来酸氟伏沙明是作用于脑神经细胞的5-羟色胺再摄取抑制剂,对非肾上腺素过程影响很小,同时受体结合实验表明,马来酸氟伏沙明对α-肾上腺素能、β-肾上腺素能、组胺、M-胆碱能、多巴胺能或5-羟色胺受体几乎不具亲和性。该药还具有Sigma-1受体效应,发挥抗强迫作用,同时可能有助于治疗精神病性抑郁,也可能与镇静效应有关。该药与H1、M等其他受体的亲和力较低。

用法用量: 口服每日100~200mg,分1~2次服,饭时或饭后服下。剂量可视病情调整,每日不应超过300mg。

▲盐酸舍曲林(唯他停)

该药由美国辉瑞公司开发成功,是美国处方量最大的抗抑郁品牌药,商品名:左洛复。舍曲林是对5-HT具有特殊抑制作用的药物,研究显示该药对社交性焦虑症有较好的疗效,现已获得美国FDA许可,成为其一线治疗药。同时也用于经前烦躁不安,成人、儿童强迫症和创伤性精神紧张障碍症的治疗。

1990年舍曲林首先在英国上市,1991年12月获得FDA批准,1992年在美国上市,至今已在世界96个国家地区上市,2005年专利保护期结束。经过10多年的市场开拓,2000年的销售额已达21.04亿美元,2001年在全球畅销药品排行榜上居第12名,创下了23.66亿美元的良好业绩。

据SFDA南方医药经济研究所最新报道,2002年舍曲林比上一年增长了15.9%,其销售额为27.42亿美元,并首次进入全球十强榜。舍曲林的促销支出也不逊色,2002年投入4.11亿美元,比上一年增长了30%,占产品销售额的14.99%,在世界促销费用最多的十大药品中名列第七位。

1998年2月我国卫生部批准大连辉瑞制药有限公司的盐酸舍曲林片作为四类新药生产。2001年在国内市场的销售额比上一年增长了两倍多,已达2893万元,占据抗抑郁药市场的6%,2002年左洛复在国内医院的用药金额为2628万元,在大连辉瑞的十大产品销售业绩中占1.2%。

▲氢溴酸西酞普兰(百适可)

该药是丹麦Lundbeck公司研制的具有选择性的5-HT再摄取抑制剂,森林制药公司从Lundbeck公司获得受让后,1998年7月通过FDA批准,在美国用于临床治疗,商品名:Celexa。上市后成为抗抑郁药中销售业绩增长最快的产品。2000年西酞普兰占美国SSRI市场中新处方的14%以上,其销售总额比1999年同期增加了25%,公司的经营业绩为4.27亿美元,2001年同比增长了67.2%,销售额已达7.14亿美元,2002年又由上一年的77位上升到48位,销售额达到了10.88亿美元。

由于西酞普兰只在美国享有专利保护至2004年,非专利产品已在荷兰、芬兰、捷克、冰岛等欧洲许多国家上市,在我国已有几家科研院所开展了西酞普兰的开发,目前已处于临床研究、报产和市场导人阶段。

森林公司与Lundbeck公司新近合作开发了西酞普兰的S—异构体新药依地普仑,于2002年8月获准用于重性抑郁障碍的治疗,在英国、瑞典和瑞士上市,由于其含有活性异构体,疗效显著且副作用小,该药将成为西酞普兰的换代产品,目前占据了10%的抗抑郁药市场份额。

▲草酸艾司西酞普兰(来士普)

该药属于选择性5-羟色胺再摄取抑制,抗抑郁治疗的一线用药,因效果显著,副作用小备受国内外医生和广大抑郁患者的青睐。应用于治疗抑郁症——每日1次。常用剂量为每日10 mg,根据患者的个体反应,每日最大剂量可以增加至20 mg。通常2-4周即可获得抗抑郁疗效。症状缓解后,应持续治疗至少6个月以巩固疗效。

3、去甲肾上腺素和特定五羟色胺再摄取抑制剂

米氮平(Mirtazapine)是全球抗抑郁药的八大品种之一,以色列泰瓦制药公司研发成功后,1994年10月由荷兰阿克苏诺伯公司在荷兰首次上市,1996年6月通过美国FDA认证。米氮平属于去甲肾上腺素和特定五羟色胺再摄取抑制剂。该药的化学结构虽与米安色林相近,但是具备了新的药理机制,可通过提高脑细胞神经递质水平,阻滞中枢NA能神经元及末梢突触前膜o:自身受体和5-HT能神经末梢突触前膜o:异体受体,从而促进NA和5-HT的释放,发挥抗抑郁作用,米氮平对M胆碱受体、多巴胺受体无阻断作用,几乎无胆碱和多巴胺的不良反应。同时也解除了对胃肠道副作用和性功能勃起障碍的影响,临床表明对严重抑郁症也有明显疗效。

米氮平是阿克苏诺伯公司的拳头产品,2000年在世界主要市场米氮平销售额为3.822亿美元,2001年比上一年增长了47%,已达5.61亿美元,由上一年的135位前移到108位。在我国,米氮平已由南京欧加农制药有限公司推出上市,商品名:瑞美隆。

4、五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)

文拉法辛(博乐欣)是SNRI类药物的代表性产品,由英国惠氏公司研制,1993年12月获美国FDA批准,1994年4月在美国上市,商品名:怡诺思,是目前临床应用的5—羟色胺—去甲肾上腺素重吸收抑制剂代表药物。

该药是一类新的苯乙胺衍生物,是具有独特化学结构和神经药理学作用的新型抗抑郁药。它通过阻滞NA和5-HT两种递质的再摄取而发挥抗抑郁作用,文拉法辛适用于各种类型抑郁症、伴有焦虑抑郁症及广泛性焦虑症,对既有精神运动性迟缓又有激越行为特征的抑郁症也有良好疗效。文拉法辛2000年在全球医药市场的销售额为11.59亿美元,2001年增长了33%,为15.42亿美元,2002年的销售业绩同比上升34.24%,已达到20.72亿美元,在全球最畅销药品市场中居第20名。2003年怡诺思在北美市场的处方量和销售额据抗抑郁药之首,风头已盖过SSRIs类,可见其已经得到临床医生和患者的认可。

度洛西汀(欣百达)是Eli Lilly公司开发的一个5一羟色胺和去甲肾上腺索再摄取抑制剂…。5一羟色胺和去甲肾上腺素均属中枢神经递质,在调控情感和对疼痛的敏度方面起着重要作用。度洛西汀能够抑制神经元对5一羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取,由此提高这两种中枢神经递质在大脑和脊髓中的浓度,故可用于治疗某些心境疾病如抑郁症和焦虑症以及缓解中枢性疼痛如糖尿病外周神经病性疼痛和妇女纤维肌痛等。度洛西汀也能作用于尿道中的5一羟色胺和去甲肾上腺素受体,从而增强尿道括约肌的神经性紧张程度和收缩能力,所以对妇女应激性尿失禁症治疗也有效。

5、多巴胺重摄取抑制剂(DA)

安非他酮(Amfebutamone)是多巴胺重摄取抑制剂,商品名:Wellbutrin,是英国葛兰素史克公司的抗抑郁症治疗药物,1989年已经上市销售,1996年10月获美国FDA批准。其主要作用机制是以阻滞多巴胺的再摄取达到其治疗目的,其优点是对心脑血管系统无明显的影响,但是一般认为药物代谢的复杂性也制约了其应用范围。尽管如此,其销售额也不断攀升,2000年在全球主要市场的销售额为6.85亿美元,2001年的销售额为9.31亿美元,2002年比上一年增长了42%,已增加到13.23亿美元,在全球最畅销药品市场中居36名,是2002年全球五大抗抑郁药物之一。

6、5-HT拮抗和再摄取抑制剂(SARIs)

SARIs的代表药物为奈法唑酮(Nefazodone)及曲唑酮(Trazodone)。SSRI是一种5-HT增强剂,作用机制较独特,主要通过对5-HT2受体拮抗作用和对5-HT再摄取的抑制作用,最终促进5-HT1a受体调控的神经递质传递。奈法唑酮口服后吸收快而完全,达峰时间约为1h,首过效应明显,消除半衰期为2~4h,与血浆蛋白结合率高,分布容积为0.22L~0.87L/kg。奈法唑酮及其活性代谢产物羟化尼法唑酮(Hydronefazodone)呈非线性药动学。奈法唑酮广泛被代谢,不到1%的药物以原型药从肾脏排泄。

该药对单相抑郁及双相抑郁均有效,疗效与TCA及SSRIs相当。奈法唑酮在改善抑郁症核心症状方面的作用与丙米嗪相当。有报道奈法唑酮组(100~500mg/d)治疗的有效率为66%,丙米嗪组(50~250mg/d)的有效率为58%。当与SSRIs比较时,奈法唑酮的抗抑郁作用与氟西汀、帕罗西汀及舍曲林相当,同时显示奈法唑酮在改善抑郁伴发的焦虑、失眠及性欲下降等症状方面具有一定的优势。另外,该药也适用于抑郁症的维持治疗及老年期抑郁症。与其他抗抑郁药相比,其优势包括:①剂量一效应曲线较陡;②不良反应少而轻;③抗焦虑作用起效快;④不会引起血压升高;⑤较少引起性功能障碍。其不足之处在于该药需2次/d用药,对CYP3A3/4的抑制作用明显,引起药物相互作用的可能性大。常见的不良反应为恶心、便秘、嗜睡、头晕、口干、视力模糊、体位性低血压等。起始剂量为200mg/d,治疗剂量为300~600mg/d,2次/d。

曲唑酮是一种相对选择性SARI,对去甲肾上腺素再摄取的抑制作用较弱。该药已应用于临床多年,其抗抑郁及镇静作用明显,同时具有抗焦虑作用,对性功能影响少(甚至能治疗男性勃起不能)。曲唑酮口服易吸收,达峰时间为1~2h,消除半衰期为5~9h,血浆蛋白结合率为89%~95%。适用于老年患者及伴有焦虑及失眠的患者,但需注意用药早期可能发生直立性低血压。常用治疗剂量为100~300mg/d。

7、褪黑素受体激动剂和5-羟色胺2C受体拮抗剂:

阿戈美拉汀抗抑郁的确切机制目前尚未明确。单纯的5-HT2C受体阻断剂并无抗抑郁作用。阿戈美拉汀能阻断5-HT2C受体,然而动物试验显示褪黑素也有少量的抗抑郁作用,并有研究发现应激与褪黑素分泌有关,但人体服用褪黑素并未见明显的抗抑郁作用。

阿戈美拉汀为首个褪黑素受体激动剂,具有良好的抗抑郁效果。其起效较快,对抑郁及其伴随的焦虑、失眠等症状均有较好的疗效,且不良反应少,安全性高,为临床治疗MDD提供了新方法。

8、其他抗抑郁

其他抗抑郁药包括噻奈普汀及草药等。噻奈普汀的作用机制不同于其他抗抑郁药,该药增加5-HT能神经突触前膜5-HT的再摄取,增加海马锥体细胞的放电,还可抑制由应激引起的下丘脑—垂体—肾上腺轴的激活。噻奈普汀已应用于临床多年,有多项临床研究表明它具有明确的抗抑郁作用。在与丙米嗪、氟西汀等的双盲对照研究中,噻奈普汀的疗效与这些药物相当,但噻奈普汀合用抗焦虑药的比例较低。噻奈普汀的达峰时间约为1h,血浆蛋白结合率为95%,消除半衰期约为2.5h。常用剂量为25~50mg/d。

圣.约翰草(St.John Wort)提取物为一种天然药物,其主要活性成分为金丝桃素,其药理作用机制复杂,对中枢5-HT及去甲肾上腺素均有作用。动物研究显示该药对大鼠脑细胞的5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺的再摄取作用有明显的抑制作用,并且对以上3个系统的再摄取抑制作用具有相似的效价,这在已知的抗抑郁药中很少发现。其对MAO-A和MAO-B的抑制作用只有在较高的药物浓度下才能出现。金丝桃素对脑内的γ-氨基丁酸(GABA)和L-谷氨酸的再摄取具有抑制作用,对后者的作用更强。金丝桃素可以提高大脑皮质5-HT2受体的密度,这和电休克治疗后皮质5-HT2受体的密度增加有相似之处。从多年积累的临床资料来看,圣.约翰草提取物对轻中度抑郁确有良好疗效,同时能改善失眠及焦虑。由于该药为天然药物,不良反应相当轻,但在临床应用时需注意光敏反应。在欧洲及美国,该药作为非处方药,常用治疗剂量为900mg/d,3次/d,在我国,建议在专科医生指导下合理应用。

张庆彬
张庆彬 副主任医师
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