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张榕 主任医师 中国医大一院 风湿免疫科

肌炎特异性自身抗体研究进展

张榕 主任医师 中国医大一院 风湿免疫科
发表于2018-02-13
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特发性炎性肌病(IIMs)是以近端对称性肌无力和多器官受累为特征的异质性疾病,主要包括多发性肌炎、皮肌炎、免疫介导坏死性肌病(IMNM)、散发性包涵体肌炎(sIBM)和幼年特发性肌炎(JIM)等临床亚型。

目前IIMs的发病机制尚不清楚,有证据表明发病与自身免疫有关:

(1)病理组织学检查显示,患者肌肉组织出现T细胞、巨噬细胞、树突状细胞、B 细胞和浆细胞;中国医科大学附属第一医院风湿免疫科张榕

(2)血清检测发现,>50%的IIMs患者存在针对细胞核、细胞质成分的自身抗体。

根据自身抗体对IIMs的诊断价值,将与肌炎有关的自身抗体分为两类:肌炎特异性自身抗体(MSAs)及肌炎相关性自身抗体(MAAs)。MSAs可与特定的临床亚型相关,有助于预测并发症,辅助肌炎的诊断、预后判断及选择正确的治疗策略。近年来发现越来越多的MSAs,现就目前在肌炎患者血清中发现的MSAs及其与临床的关系综述如下。

一、抗氨基酰tRNA合成酶(ARS)抗体

抗ARS抗体阳性的肌炎患者通常诊断为抗合成酶抗体综合征(ASS)。此类患者具有一组特殊的症候群:肺间质病变(ILD)、雷诺现象、技工手、非侵蚀性关节炎、发热或可伴有皮疹。

目前一共发现8 种抗ARS 抗体:抗Jo-1 抗体、抗PL-7 抗体、抗PL-12 抗体、抗EJ 抗体、抗OJ 抗体、抗KS 抗体、抗Zo抗体和抗Ha抗体。其中最常见的是抗Jo-1抗体,它可出现在9%~24%的IIMs患者中,余7种抗非Jo-1 ARS抗体出现频率较低。

Lega等报道,有20%的皮肌炎、29%的多发性肌炎、13%的肿瘤相关肌炎、2%的sIBM可出现抗ARS抗体,与此抗体最相关的临床表现是关节痛(62%)和ILD(70%)。具体来讲,抗非Jo-1 ARS抗体阳性者出现发热症状(RR=0.69,95%CI 0.52~0.90)和ILD的风险(RR=0.87,95%CI 0.81~0.93)比抗Jo-1抗体者更高。而抗Jo-1抗体者比抗非Jo-1 ARS 抗体者更易出现肌炎(RR=1.60,95% CI1.38~1.85)、关节痛(RR=1.52,95%CI 1.32~1.76)和机械手(RR=1.47,95%CI 1.11~1.94)等临床表现。Aggarwal等报道,抗Jo-1 抗体阳性者5 年累计生存率(90% 比75%,P

综上,出现不同抗ARS抗体者临床症状不一,抗ARS抗体可作为患者预后的生物标志物。

二、抗Mi-2抗体

1976年,美国学者Reichlin和Mattioli在一例60岁女性皮肌炎患者血清中首次发现抗Mi-2抗体。抗Mi-2抗体是一种皮肌炎特异性抗体,是转录调节过程中核小体重构脱乙酰基酶复合物的组成成分之一。

该抗体在成年型皮肌炎中的阳性率为11%~59%,在幼年型皮肌炎(JDM)中的阳性率为4%~10%。抗Mi-2抗体阳性的肌炎患者病情相对较轻,会出现关节痛、关节炎、雷诺现象和ILD等临床表现。

Muro等报道了抗Mi-2抗体还与向阳疹、Gottron丘疹、颈部“V字征”、披肩征、角质过度增生和光敏性疾病相关。抗Mi-2 抗体阳性者的治疗反应和预后相对较好。Aggarwal等对195例用利妥昔单抗治疗的肌炎患者的研究发现,抗Mi-2 抗体阳性者经治疗后病情能在较短的时间内缓解(HR=2.5,P

三、抗黑色素瘤分化相关蛋白5(MDA5)抗体

临床无肌病性皮肌炎(CADM)是皮肌炎的一种特殊亚型。2005年,日本学者Sato等首次在CADM患者血清中发现一种能结合相对分子质量约为140000多肽的抗体,随后证实该抗体的靶抗原是黑色素瘤分化相关蛋白5(MDA5)。

抗MDA5 抗体是皮肌炎特异性抗体,最常见于CADM 患者。抗MDA5抗体与皮肤溃烂、可触痛的手掌丘疹等皮肤表型特征显著相关,可增加口腔疼痛/溃疡、手肿、关节炎/关节痛和弥漫性脱发的风险。抗MDA5抗体对肌炎相关的快速进展型ILD 有较高的诊断价值,灵敏度为77%(95%CI64%~87%),特异度为86%(95%CI 79%~90%),曲线下面积为0.89(95%CI 0.63~0.98)。该抗体阳性的肌炎患者肺部疾病结局较差,且累计生存率显著低于抗体阴性者(P=0.007)。此外,抗MDA5 抗体的阳性率具有地域差异,Chen等对145例中国肌炎患者和165例日本肌炎患者进行抗MDA5抗体阳性率的研究发现,中国人群的阳性率显著高于日本人群(36.6% 比15.8%,P

四、抗转录中介因子1(TIF1)抗体

抗TIF1抗体是皮肌炎特异性抗体,其靶抗原为TIF1家族蛋白,包括抗TIF1α、抗TIF1β、抗TIF1γ抗体三种亚型。

抗TIF1抗体在成年和儿童患者中均可出现,成年型多发性肌炎/皮肌炎出现频率为13%~31%,JDM 出现频率为22%~29%。该抗体阳性者的皮肤广泛受累,一些患者表现出手掌角化过度性丘疹、银屑病样病变及由色素减退和毛细血管扩张所致的红白斑块。因TIF1蛋白在肿瘤发生中起关键作用,故这些抗体可能是由于体内出现异常抗肿瘤免疫而产生。

研究也证实,抗TIF1抗体最常见于肿瘤相关皮肌炎,血清中同时出现抗TIF1α和抗TIF1γ抗体的肌炎患者比只出现抗TIF1γ抗体者存在更高的肿瘤风险(73%比50%,P

目前血清抗TIF1抗体水平对肌炎预后的诊断价值仍有待研究。皮肌炎患者血清出现抗TIF1抗体时,应进行肿瘤筛查,及早发现和了解肿瘤情况。

五、抗核基质蛋白2(NXP2)抗体

1997年,美国学者Oddis等在幼年型肌炎患儿中首次发现一种新型的抗MJ抗体,2007年证实其靶抗原为NXP2,故抗MJ抗体即抗NXP2抗体。

此抗体主要出现在幼年型肌炎患儿的血清中,阳性率为23%~25%;成人肌炎患者中的阳性率为1%~17%。抗NXP2抗体阳性的JDM患者以肌肉挛缩和萎缩及肌肉功能显著损害为特征。Gunawardena等的研究发现,JDM患者抗NXP2抗体与钙质沉着显著相关(OR=7.0,95%CI 3.0~16.1,P

抗NXP2抗体可在多发性肌炎/皮肌炎患者中检出,与肌肉症状和钙质沉着相关,临床上应关注抗NXP2抗体阳性者的肿瘤发生情况。

六、抗小泛素样修饰物激活酶(SAE)抗体

抗SAE抗体最早于2007年发现,靶抗原是小泛素样修饰物-1(SUMO-1)激活酶(SAE)异二聚体SAE1 和SAE2。

Betteridge等对266例肌炎患者血清检测发现,4%的患者出现抗SAE抗体。该抗体阳性者出现皮肤损伤的频率很高,有82%的抗体阳性者出现向阳疹,82%的抗体阳性者出现Gottron丘疹。随诊过程观察到有78%的患者出现吞咽困难,82%的患者出现发热、体重减轻和炎性指标升高等系统症状,18%的患者发生肿瘤,18%的患者伴有轻度ILD。Fujimoto等对456例皮肌炎患者的研究发现,患者的临床特征与Betteridge 等的研究基本一致,不同的是有多达71%的抗SAE抗体阳性者出现轻度ILD,但ILD治疗效果较好。一项匈牙利人群的队列研究显示,抗SAE抗体阳性者最先出现皮肤症状,随着病情的发展,会发生严重肌无力和肌痛。而意大利学者Tarricone等发现,抗SAE阳性者主要表现皮肤和肌肉的病变,但并未出现吞咽困难、ILD、关节痛等症状。

抗SAE抗体是主要与皮肌炎相关的自身抗体,大部分阳性者首先会出现皮肤病变,随后可发展严重吞咽困难。抗SAE抗体阳性与ILD和肿瘤是否存在关联仍有待大样本临床随机试验证实。

七、抗信号肽识别粒子(SRP)抗体

1986年,抗SRP抗体首次在一例多发性肌炎患者的血清中发现,其靶抗原是SRP。

该抗体出现在5%的白种成年型多发性肌炎/皮肌炎、8%~13%的亚非成年型多发性肌炎/皮肌炎、2%的JDM 患者中。抗SRP 抗体主要见于IMNM。Pinal-Fernandez 等对666 例IIMs 患者的研究发现,抗SRP抗体阳性的MNM患者肌肉萎缩的比例(19%,P=0.003)较其他类型的IIMs更高,且会出现肌肉脂肪替代现象。Watanabe等报道,抗SRP阳性者更易出现严重的肢体肌无力、颈部无力、吞咽困难、呼吸功能不全和肌肉萎缩现象。抗SRP 抗体阳性者对药物的治疗反应较差。Pinal-Fernandez等指出,抗SRP 抗体阳性者在免疫抑制剂治疗4 年后,只有50%的患者病情能基本或完全缓解,但这部分患者的肌酸激酶(CK)水平仍较高。

抗SRP抗体阳性者的CK水平会显著增高,且CK水平与抗SRP抗体血清水平存在关联。临床上可通过检测抗SRP抗体水平以判断肌肉的改善情况,可将抗SRP抗体作为评估疾病活动度的指标,从而监控疾病进程。

八、抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)抗体

2010年,美国学者Christopher等在坏死性肌病患者中发现一种能结合200/100kd蛋白的新型自身抗体,随后证实该自身抗体的靶抗原是HMGCR。抗HMGCR抗体的产生与他汀类药物的使用相关。

Ge等对405例中国IIMs患者的研究发现,抗HMGCR抗体的阳性率为5.4%,大部分患者逐步发病,表现出肌肉无力。其中约50%的患者会出现吞咽困难,15%的患者合并ILD,抗HMGCR抗体阳性者的平均CK 水平比阴性者更高。一项中国台湾地区的研究发现,抗HMGCR抗体也可在幼年炎性肌病患儿出现,其阳性率是15%。Allenbach等对115例IMNM患者的研究发现,与抗SRP 抗体阳性者比,血清MSAs 抗体阴性者和抗HMGCR抗体阳性者发生肿瘤的频率更高。Tiniakou等对50例抗HMGCR抗体相关肌炎患者至少随访2年发现,年轻患者比老年患者更难治愈(P=0.02),抗HMGCR抗体阳性者对免疫抑制治疗的反应和预后均较好。

但该抗体的血清水平和疾病活动度不存在关联,停止治疗后病情容易复发。抗HMGCR抗体不仅可以作为诊断标志物,还可作为疾病预后标志物。抗HMGCR抗体阳性者的主要临床特征是肌无力和吞咽困难,临床上应对该抗体阳性者进行肿瘤筛查和长期的免疫抑制治疗。

九、抗胞质5'核苷酸酶1A(cN1A)抗体

散发性包涵体肌炎(sIBM)是一种难治性自身免疫性肌肉疾病,MAAs 在sIBM 患者出现的频率通常高于MSAs。

2011年美国学者Salajegheh等发现,在52%(13/25)的sIBM患者的血浆中存在一种能结合相对分子质量约为43000肌蛋白的抗体。随后证实该蛋白是cN1A。Herbert等检测797例血清标本(238例IBM,185例多发性肌炎/皮肌炎,246例其他自身免疫病,93例其他神经肌肉疾病,35例健康对照)的抗cN1A抗体水平,结果显示IBM的阳性率为37%,多发性肌炎、皮肌炎和其他神经肌肉疾病的阳性率均小于5%。此外Herbert等还观察到,36%的干燥综合征患者和20%的系统性红斑狼疮患者可检测出抗cN1A 抗体。抗cN1A 抗体是目前所发现的第一种对sIBM 特异的抗体。Greenberg对50例IBM和155例非IBM患者进行了研究,以评估抗cN1A 抗体对IBM 的诊断价值。结果显示,抗cN1A 抗体对IBM 诊断的灵敏度为49%~53%,特异度为94%~96%。综上,抗cN1A抗体可作为sIBM的特异性血清标志物,该抗体与临床特征、治疗反应和预后判断的关系有待进一步研究。

综上所述,MSAs对IIMs的诊断具有高度特异性,某些MSAs与特定的IIMs亚型和治疗效果密切相关,MSAs可作为肌炎诊断、分型和预后的标志物。随着检测方法的进步,MSAs将被用于临床,为疾病的早期发现、诊断、治疗和预后提供重要的参考意义。

参考文献:略

出处:李柳冰,吴婵媛,王迁,李永哲.中华内科杂志.2017,12.56(12): 958-961.

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