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转载 尼达尼布获批进口,国内特发性肺纤维化市场PK进行时

张学林 未收录医院 呼吸内科
2017-10-09 5500人已读
张学林
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Ofev即将登录中国市场,国内IPF用药不再寂寞

咸达数据于8月28日报道:勃林格殷格翰的乙磺酸尼达尼布(Nintedanib Esylate,Ofev?)的进口上市申请已审评完毕,目前处于审批阶段,即将在国内首次获批进口。Ofev是一种酪氨酸激酶抑制剂,有望在中国获批用于治疗特发性肺纤维化(Idiopathicpulmonary fibrosis, IPF)。

Ofev一旦获中国CFDA批准并正式在中国上市,Ofev将成为中国迄今为止获批的第2款可用于治疗IPF的药物,首款获批上市的药物是由北京康蒂尼药业开发于2013年12月获批的国家级1.1类新药艾思瑞?(吡非尼酮,Pirfenidone)。这意谓着,独领全国IPF市场长达4年之久的艾思瑞将迎来新的挑战者。

FDA同期批准Ofev和Esbriet,IPF用药可及性得以解决

Ofev是美国FDA批准的首款用于治疗IPF的酪氨酸激酶抑制剂,但并非全球首款获批用于治疗IPF的药物。全球首款获批的IPF药物是InterMune的吡非尼酮(在美国商品名为:Esbriet?),该药物率先于2008年在日本获批上市,且其向美国FDA提出有关本品的NDA注册申请的时间也遥遥领先Ofev。然而,Esbriet因FDA于2010年审查时被拒批要求更多的临床试验支持而导致其与Ofev同期获批(详见表1)。

表1 Ofev和Esbriet主要国家/地区上市情况

严格地说,在Esbriet 问世之前,全球范围内尚无一款药物可用于治疗IPF这一致命性的肺部疾病。尽管糖皮质激素用于治疗IPF已长达50多年,但最新的研究证实仅20%的患者有效,且长期大量使用糖皮质激素可引起严重不良反应。基于此,大多数国家的指南已不再推荐单独使用糖皮质激素治疗IPF。此外,先前认为IPF患者可从N-乙酰半胱氨酸单药治疗中获益的观点也被近年来的一些研究结果推翻。近年来的研究结果汇总分析表明,N-乙酰半胱氨酸单药治疗不降低患者的病死率(RR 1.97;95% CI0.50-7.71),也不改善用力肺活量(FVC)变化值和生活质量。因此,不建议使用N-乙酰半胱氨酸单药治疗IPF。

尽管IPF是一种罕见病,但仍需解决这一小众群体的用药可及性问题。Ofev和Esbriet是迄今为止仅有的两款用于治疗IPF的药物。获批上市前的临床试验结果显示,Ofev和Esbriet可减缓肺活量下降速度,降低肺功能恶化速度,提高患者生活质量。Esbriet还减慢6分钟行走测试的恶化速度,但Ofev和Esbriet均不能改善呼吸系统症状,且不能用于重症IPF患者。此外,Esbriet不能用于肾功能障碍患者,而Ofev不能用于肝功能障碍患者。尽管如此,具有突破性进展的Esbriet和Ofev还是为IPF的治疗带来了希望,解决了患者用药的可及性。

Esbriet是一种具有多效性的抗纤维化药物。动物试验表明其可减少成纤维细胞增殖和胶原合成。在后期的一项有1247例IPF患者参与的临床试验结果显示,与安慰剂组相比,Esbriet组的FVC占预计值的百分比下降率和死亡率风险减少43.8%,1年内无肺功能下降的患者比对照组多59.3%,且患者的无进展生存期,6分钟步行距离以及呼吸困难情况明显改善。Esbriet常见不良反应是恶心,腹泻和皮疹,很少有患者因不能耐受不良反应而停药。

Ofev是一种三联血管激酶抑制剂,其作用靶点有血小板源生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)。Ofev与这些受体的三磷酸腺苷(ATP)结合位点竞争性结合,阻断纤维化进程的信号通路,抑制纤维母细胞的扩散、转移和转变,减少用力肺活量(FVC)的下降率,减缓疾病进展,降低肺功能的恶化速度。三项关键性研究的汇总数据结果显示,Ofev可使IPF疾病进展延缓约50%,IPF急性加重的风险显著下降47%,全因死亡率风险降低30%,并使治疗期间的死亡率显著下降43%。

总之,Esbriet和Ofev的问世为IPF的治疗迈进了新时代。就在Ofev获美国FDA批准后的2015年7月,Ofev被列入2015年ATS/ERS/JRS/ALAT(美国胸科学会/欧洲呼吸学会/日本呼吸学会/拉丁美洲胸科学会)IPF诊治国际循证指南的推荐用药,而Esbriet也由2011年版指南的“弱不推荐”被升级为“有条件推荐”。随着Ofev和Esbriet临床应用的深化,其临床价值渐已凸显。

Ofev和Esbriet激活IPF用药市场,未来IPF用药市场有望达32亿

IPF是一种罕见的原因不明的破坏性疾病,以弥散性肺泡炎和肺泡结构紊乱并最终导致肺间质纤维化为特征,其最终导致患者呼吸衰竭而死亡。IPF预后不良,患者的中位生存期为2-3年,5年生存率低于30%,比大多数癌症(如白血病,乳腺癌,结肠癌,子宫癌和肾癌)的生存率都低。60%患者直接死于IPF,主要死亡原因包括IPF的急性恶化、急性冠状动脉、充血性心力衰竭、肺癌、感染和静脉血栓栓塞性疾病。

IPF在全球范围内均有发生,且不分种族和性别,其自然病程变异较大,且无法预估。IPF虽为罕见病(发病率约14~43/10万),但近些年其发病率呈增加趋势。IPF的发病与患者年龄密切相关,75岁以上老年人IPF的发病率是35岁以下人群的100倍,男性发病率高于女性。IPF累及全球约300万人,美国约13万人。

随着人口的老龄化,以及IPF诊断率的提高,预计IPF患病人群只增不少。IPF用药市场不可唏嘘,预计未来将进一步增长。严格地说,Esbriet在日本上市前,全球IPF用药市场可忽略不计。即使在Esbriet获美国FDA批准的2014年,其全球销售额也仅1.5亿美元。然而,就在Ofev和Esbriet获美国FDA批准上市后的2015年, Ofev和Esbriet分别以3.98和5.85亿美元的销售额驱动全球IPF用药市场喷至9.83亿美元。

Ofev和Esbriet的问世不仅驱动了IPF用药市场的增长,而且还加快了世界制药巨头对IPF类药物的开发。其中,颇被业内看好的则是 FibroGen的 FG-3019 和 Promedior 的 PRM-151 。倘若这两款药物能顺利获批进入市场,预计IPF市场将从2015年的9亿美元增长至2025年的32亿美元。

值得一提的是,自Esbriet获美国FDA批准后其市场表现焕然一新,2016年以33%的同比增长率达7.80亿美元(详见图1),而Ofev也以70%的同比增长率达6.78亿美元(详见图2)。以此增长,预计Esbriet和Ofev将有望于2017年突破10亿美元成为IPF领域中的两款重磅炸弹级药物。

图1 近3年来Esbriet全球市场态势

图2 Ofev获批上市来全球市场态势

艾思瑞进入新医保目录,市场渗透率有望增加

于2013年获我国CFDA批准的艾思瑞在2014年2月正式进入市场。艾思瑞的上市打破了国内IPF无药可用的尴尬局面,为IPF患者提供了一种可供选择的治疗方案。鉴于国内IPF市场无竞争者参与,这对艾思瑞而言无疑是一次非常好的机会。经过3年多的市场培育,国内艾思瑞市场已初成规模。来自令狐药讯的数据显示,2016年艾思瑞的国内样本医院销售额达680万元,同比增长66.3%(详见图3)。

图3 艾思瑞上市后的国内市场态势

据悉,艾思瑞网上零售价约813元/盒(单价约:15元/粒)。为使提高患者对艾思瑞的耐受性,治疗初期艾思瑞需进行剂量调整。若以1.8g/天维持剂量计算,艾思瑞的日治疗费用约270元/天,月治疗费用约8100元。与近年来获批上市的新型抗肿瘤药物月治疗费用过万,甚至十万的药物相比,艾思瑞的价格并不算贵。对有能力支付该笔医疗费用的患者或家庭而言,在生命如此值得珍惜的今天,估计大多数患者或家庭都愿意选择为其买单。

特别要说的是,艾思瑞已进入2017年新版国家医保目录,患者的用药负担也有望降低。基于此,预计其患者目标人群渗透率有待增长,市场也有待扩容。

Ofev登录中国市场,国内IPF用药PK进行时

我国已进入老龄化社会,且环境污染每况愈下。基于我国医疗水平差异较大,而IPF的误诊率又高,预计我国IPF的实际患病率只增不减。尽管艾思瑞已上市3年多,但远不能满足现有临床需求,国内IPF市场存在很大的空间。这对勃林格殷格翰而言无疑是一次不容错过的商机,勃林格殷格翰加快了Ofev在中国的开发速度。

2017年4月17日勃林格殷格翰向我国CFDA提出Ofev的上市申请,并于2017年7月6日被CDE以“与现有治疗手段相比具有明显治疗优势”为由纳入优先审评,从提出上市申请至获批不超过半年。Ofev在中国上市的时间也仅晚于美国上市时间3年。Ofev的获批再次见证我国CDE对临床治疗优势的新药加快审批这一利好政策的深化。Ofev在中国将对艾思瑞发起进攻,国内IPF用药PK在即,未来市场格局变化风云莫测。

----猜想1:Ofev与艾思瑞的较量

目前尚无科学而有效的医学证据证实Ofev和艾思瑞在治疗IPF方面孰更胜一筹。Ofev和艾思瑞均仅被推荐轻度至中度肺功能障碍的IPF患者使用。对于重度肺功能受损的IPF患者服用Ofev和Esbriet治疗是否获益,以及药物服用的疗程有待需更多的研究证实。

尽管目前尚无定论确定Ofev和艾思瑞在治疗IPF孰更胜一筹,但与艾思瑞相比,作为多靶点酪氨酸抑制剂的Ofev在学术推广上应有更多的可操作空间。实际上,国人懂医知药的患者或家庭并不多,而大多数患者在确诊为IPF时多为初次治疗,在医疗费用可负担得起的情况下多数患者愿意欣然接受医生推荐的Ofev而不会自作主张擅自换成艾思瑞。

特别想说的是,近年来行业内轰轰烈烈的药品一致性评价工作,早已让圈外百姓认为国产药不如进口药好。在此观念的渗透下,对重症疾病而言,患者或家庭在购买力允许的情况下首当其冲选择了进口药。以此看来,作为“舶来品”的Ofew自身条件明显比艾思瑞优越。艾思瑞,想说爱你真的好难!依此预计,通过勃林格殷格翰强有力的市场推广Ofev将在国内IPF这个新兴市场分得一杯羹应是情理之中。

----猜想2:Ofev的国内定价

结合美国FDA批准的Ofev和Esbriet说明书,以及其在美国的零售价,可知:

包装为267mg/270粒的Esbriet价格为8900.37美元,该包装为维持治疗30天的用量,也即使用Esbriet维持治疗时的月治疗费用为8900.37美元/月;

包装为100mg/60粒和150mg/60粒的Ofev的价格为9028.16美元,该包装为治疗30天的用量,也即使用Ofev治疗IPF的月治疗费用为9028.16美元/月。

以上数据表明,在美国使用Ofev的月治疗费用较Esbriet高约128美元(不足1.5%),可认为二者的医疗支出差异并不显著。

在中国,艾思瑞的月维持治疗费用为8100元/月,经过3年多的市场推广,艾思瑞已树立良好的品牌并渗透至患者目标人群中,已有部分患者从中获益。艾思瑞已进入2017年新版国家医保目录,在患者的用药负担明显下降的新形势下预计其2017年的市场增长明显。不过,Ofev的市场进入对艾思瑞来说将是一种挑战,毕竟Ofev有全球知名制药巨头勃林格殷格翰进行强有力的市场推广。然而,艾思瑞的月治疗费用仅8100元/月,进入中国的Ofev的定价会怎样呢?与艾思瑞持平?或是艾思瑞的2倍,3倍,5倍甚至更高?

综上,Ofev粉墨登陆中国市场对我国IPF患者而言肯定是一大利好。随着Ofev的上市,Ofev与艾思瑞的较量即将上演。国内IPF市场近3年来被艾思瑞独揽的局面将被打破,进入新国家医保目录的艾思瑞能否保住已有市场份额,或者借助进入新国家医保目录之力突出重围,Ofev的未来市场走势又会怎样,Ofev啥时候能进入我国下一轮新版医保目录,层层迷雾等着时间慢慢去拨开。

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