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张昱 三甲
张昱 主任医师
中国中医科学院西苑医院 肾病科

马兜铃酸肾病及其防治

        我国于1964年首次由吴松寒报道了两例病人因服用大剂量木通导致急性肾功能衰竭[1],此后陆续有相关的报道,但未引起广泛关注。国际上于1993年比利时学者Vanherweghem等首先发现2例女性服中草药减肥治疗后,出现进行性肾损害,病理组织学证实为快速进展的肾间质纤维化。经薄层色谱仪分析发现减肥胶囊中含马兜铃酸(aristolochic acid,AA)。至1998年欧洲已有100余人因服该减肥药导致慢性肾损害,其中1/3已接受肾移植。日本曾分别报道3例病人因服用中药出现Fanconi综合征,药物检测内含马兜铃酸。国外将此类肾疾患称为“中草药肾病”(Chinese herbs nephropathy,CHN),此命名显然不当。此类肾疾患主要由马兜铃酸引起,应称之为“马兜铃酸肾病”(aristolochic acid nephropathy,AAN)。中国中医科学院西苑医院肾病科张昱

马兜铃属植物广泛分布在热带和亚热带地区,全世界有200多种,我国有40余种,其中有些是多年来临床常用的中草药,如马兜铃、关木通、青木香、广防己、寻骨风、天仙藤、朱砂莲、汉中防己、马桑果、丢了棒、牵牛子、苍耳子、罌粟壳、川乌、草乌、天麻、腊梅根、白花丹、胖大海等[2]。国内有学者报告,急性马兜铃酸肾病主要是服大剂量关木通煎剂引起,而慢性马兜铃酸肾病及肾小管酸中毒功能障碍型马兜铃酸肾病则主要是由服用含关木通、广防己或青木香的中成药所致[3]
由于马兜铃酸肾病的临床表现较特殊,发展较快,危害较大,目前其发病机制不清,治疗无成熟方案,因此很有必要提高对此病的认识。
一、临床及病理表现
1.急性马兜铃酸肾病 为短期(甚至一次)大量服用马兜铃酸引起,死亡率高。临床表现为少尿或非少尿性急性肾衰,恶心、呕吐、贫血、血小板减少、肝功能损害,视力、听力障碍、震颤等。其病理表现为急性肾小管上皮细胞中度变性坏死、崩解。部分肾小管仅残留裸露基底膜,肾间质水肿,偶有少量淋巴及单核细胞浸润,肾小球无明显病变,小动脉内皮细胞肿胀。也有部分病人有肾小球轻度系膜增生病变,此时临床上见蛋白尿及低蛋白血症。
2.肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病 常见于间断小量服用含马兜铃酸药物后数月出现症状,主要表现为肾小管酸中毒和(或)Fanconi综合征,同时伴有肾小管浓缩功能障碍,而血清肌酐及尿素氮基本正常。病理改变较轻,主要为肾小管变性及萎缩,部分崩解脱落。管腔扩张,肾间质无明显病变或轻度水肿。肾小球基本正常。
3.慢性马兜铃酸肾病 发生在持续或间断服用含马兜铃酸药物后出现症状,主要为慢性肾小管—间质肾病表现。呈肾性糖尿、轻度蛋白尿,低比重及低渗透压尿,肾功能进行性损害(半年到十年不等),直到肾功能衰竭尿毒症。常伴贫血、高血压。B超测到肾小球缩小,双肾大小可不对称,病理为慢性肾间质纤维化。间质多灶或大片状纤维化,局有少量淋巴、单核细胞浸润。肾小管呈多灶或大片状萎缩。肾小球无明显病变或呈缺血性基底膜皱缩及硬化,小动脉管腔增厚,管腔狭窄。
二、病因与发病机制
引起马兜铃酸肾病的一个重要原因就是超剂量使用及连续长期使用。如关木通《中国药典》剂量为3~6g,用此剂量罕见肾毒性的报道,国内报道引起急性肾功能衰竭的剂量范围较大,在10~120g,多数为30g以上,甚至为60~120g实验提示每天大剂量(60g/kg)关木通可致大鼠急性肾功能衰竭[4],但药典法定剂量的关木通煎剂对大鼠肾功能及肾间质结构无明显的不利影响[5]。中草药来源广泛,名称也较混乱,毒性差别也很大,混用或误用也可造成肾损害。如木通中来源于马兜铃科的有关木通(使用最广)和淮木通,毒性作用最大,而川木通、白木通则属毛茛科和木通科;广防己、汉中防己为马兜铃科植物,含有马兜铃酸成分,有可能造成肾间质损害,而粉防己(汉防己)则属于防己科植物。比利时发生的马兜铃酸肾病可能误将广防代替了粉防己。另外,中医治疗没有遵循辨证论治和中病即止的原则,长时间使用某种含马兜铃酸中成药(如龙胆泻肝丸、冠心苏合丸等)也是临床常见的造成马兜铃酸肾病的原因。。
马兜铃酸引起肾脏损害的特点是广泛的肾间质纤维化形成,其机制目前仍不十分清楚。近年来的初步研究认为,马兜铃酸肾病发病机制可能主要涉及以下方面。
1.胞浆毒学说 黎磊石等在观察关木通中毒病人的肾组织时发现,肾小管上皮细胞内有嗜碱性层状结构物质突向管腔,推测是木通中毒的细胞代谢产物,因此,认为关木通很有可能含有胞浆毒药物成分,能长期滞留胞浆内,导致慢性中毒肾损害[6]。
2.肾缺血学说 马兜铃酸可以损伤肾小血管壁,表现管壁增生、增厚,管腔狭窄,引起缺血,特别是间质的慢性缺血,最终导致小管萎缩及间质纤维化[7]。
3.免疫反应学说 广防己导致的肾损害患者给予强的松治疗一年,其间质纤维化的发展速度减慢,因此,推测可能与激素干扰T淋巴细胞功能及与介质合成相关。但免疫机制是否直接参与尚无直接证据。
4.细胞凋亡学说 动物实验提示含马兜铃酸的中药可致大鼠肾功能损害,肾小管出现凋亡细胞。有人报告在体外猪小管上皮细胞培养液中加入马兜铃酸Ⅰ后,猪小管上皮细胞发生明显凋亡,且凋亡细胞的比例随马兜铃酸Ⅰ浓度增高而增高。其机制尚不清楚,原因之一可能与马兜铃酸Ⅰ引起细胞内钙浓度升高有关而钙拮抗剂(拉西地平)和抑制细胞凋亡发生[4][8]。
5.肾小管上皮细胞转分化学说 在体外实验中,马兜铃酸Ⅰ可诱导肾小管上皮细胞发生转分化,转变为肌成纤维细胞。一定浓度的马兜铃酸可刺激肾小管上皮细胞分泌转化生长因子β1[9]。(TGFβ1)马兜铃酸Ⅰ诱导人肾小管上皮细胞转分化可能部分与TGFβ1分泌增多有关
6.马兜铃酸的DNA加成物(DNA adducts)学说 在马兜铃酸肾病患者的肾标本中测到马兜铃酸的DNA加成物,这种DNA加成物不仅可以导致癌变,而且可以促发肾间质纤维化的发生,而其他原因引起的肾病中未发现有DNA加成物[10]。
三、预防与治疗
1.预防 ①加强科普知识的宣传,不要滥用中药,不要长期含使用马兜铃酸成分的中药。②不要随意更改含马兜铃酸中成药的药量、剂型及服法,如必需长期用药则应严密监测肾功能。③国家药品管理部门要制定含马兜铃酸中草药品种及复方制剂管理办法,防止大剂量使用及长期持续使用,④对含马兜铃酸中草药品种、炮制、用量、含量测定、毒理、药理进行研究。⑤研究制定马兜铃酸中毒剂量标准,修订现有的相应标准。⑥医院要防止误用、替代品等问题。⑦加强不良反应报告制度,及前瞻性研究。⑧用循证医学方法,系统分析评估马兜铃酸的不良反应。⑨含有马兜铃酸的中成药,应在说明书中注明对肾的毒性,并限定用量、疗程。⑩对含有马兜铃酸的中成药,应重新审定及作不良反应的观察。
2.治疗 对马兜铃酸肾病目前尚无成熟治疗方案。比利时医生Vanherweghem等曾用类固醇激素治疗慢性马兜铃酸肾病,以泼尼松1mg/kg••d治疗1个月后,每2周减0.1mg/kg•d,最后以0.15mg/kg•d维持,对延缓肾功能损害进展有一定疗效。谌贻璞等报告试用类固醇激素治疗急性马兜铃酸肾病4例,2例治疗后肾功能恢复正常,但是此病恢复速度远较一般急性肾小管坏死慢,2例大剂量服药的老年病人尽管经积极治疗仍转成慢性。肾小管功能障碍性的马兜铃酸肾病6例,1例治疗后病情缓解,1例半年后进入终末肾衰竭,4例尚在观察中。慢性马兜铃酸肾病50例,就诊时7例已进入尿毒症,20例已为慢性肾衰竭,均已失去类固醇治疗时机,其余23例属轻、中度氮质血症的病人接受治疗,随访1-14个月,除1例病情持续进展半年进入尿毒症及1例失访外,余18例病情稳定[11]。目前应用类固醇激素治疗马兜铃酸肾病仍缺乏经验,用药适应证(慢性马兜铃酸肾病血肌酐多高即不宜应用?)及具体用药方案(始量多少、如何减量、维持多久?)均需要扩大病例数进行前瞻性、对照试验继续探讨。
血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体(AT1受体)拮抗剂、纤溶酶原激活剂及某些中药(如丹参、川芎、赤芍等活血化瘀中药)均具有抗纤维化作用,早期使用可能会减轻马兜铃酸肾病的肾间质损害,但是,目前尚无具体应用的疗效总结报告。对于进入终末期肾功能衰竭的病人,需采取替代治疗,即透析或肾移植。中药治疗多以补肾、健脾、活血、利水、解毒为主,依据病情病期辨证论治。
    四、典型病例
        患者王某某,男,48岁。2003年6月12日初诊。主诉:浮肿、腰痛、泡沫尿1年。现病史:2年前因冠心病心绞痛,遵医嘱服用冠心苏合丸,每次2丸,每日2次,1年后头晕,血压160/110mmHg,既往无肾脏病史。体检双眼睑及下肢轻度浮肿,余未见阳性体征。B超双肾皮质回声稍强,内部结构欠清,右肾10.4cm×40cm,左肾10.2cm×4.6cm,尿β2微球蛋白0.54µg/ml,尿常规:红细胞2~4/HP,畸形红细胞78%,蛋白(+ +),尿蛋白定量1.54g/24h,血β2微球蛋白3.23µg/ml,血尿素氮8.76mmol/L,血肌酐191.3µmol/L,血甘油三酯5.56mmol/L,血浆白蛋白27.8g/L。肾穿提示:光镜下可见19个肾小球,部分基底膜缺血性皱缩,肾小管大片状萎缩,基底膜部分裸露,部分上皮细胞空泡及颗粒变性,肾间质大片状纤维化,小动脉管壁轻度增厚,符合慢性肾小管间质性肾病。每日给予强的松40mg,络活喜5mg口服,效果不明显,遂来我院肾科门诊治疗。查舌淡,苔薄腻,脉濡细。诊断:马兜铃酸肾病,慢性间质性肾炎。给予当归芍药散加味治疗,处方:当归12g,赤芍12g,川芎10g,茯苓20g,泽泻12g,白术12g,生黄芪15g,太子参15g,制大黄10g,大腹皮15g,陈皮12g,冬瓜皮20g,泽兰15g。水煎服,每日1剂,同时给予博洛克(蚓激酶肠溶胶囊)60IU,每日3次口服,强的松逐渐减少量,8周后复诊,病情明显好转,尿常规:蛋白(+),继续守方加减治疗。2004年1月15日复诊,尿蛋白定量0.76g/24h,尿素氮5.68mmol/L,血肌酐108.4µmol/L,血甘油三酯3.15mmol/L,血浆白蛋白32.8g/L,尿β2微球蛋白0.12µg/ml。继续门诊治疗。
    讨论:本例患者有明确的长期服用冠心苏合丸病史,以后出现蛋白尿、镜下血尿(肾小球性血尿)和肾功能衰竭,肾穿结果符合慢性肾小管间质病变,与服用冠心苏合丸(含青木香)有因果关系,故诊断为马兜铃酸肾病。冠心苏合丸中的青木香,含马兜铃酸成分,长期服用可引起对肾小管间质损害。由于“久病多瘀”、“久病多虚”,故“虚”、“瘀”是马兜铃酸肾病的基本病机,故采用当归芍药散加味以活血利水、健脾益气,通过对机体局部的调整作用,扩张肾血管,提高肾血流量,促进纤维组织的吸收,因而取得一定疗效。
 
参考文献:
[1]吴松寒.木通所致急性肾衰竭2例报告.江苏中医,1964,(10):12
[2]黄枝优,赵秀川.含马读铃酸植物的肾毒性.时珍国医药,2003,14(4):248-249
[3]郑法雷,苏震.慢性马兜铃酸肾病的研究进展.中国中西医结合肾病杂志,2002,3(6):313-316
[4]裘奇,刘志红,陈惠平,等.木通所致大鼠急性肾损伤的实验观察.肾脏病与透析肾移植杂志,1999,8(1):15-18
[5]崔太根,王海燕,尚明英,等.药典法定剂量关木通对肾功能及间质结构影响的研究.中华肾脏病杂志,2000,16(2):106-109
[6]黎磊石.由木通肾毒性研究带来的思考.肾脏病与透析肾移植杂志,1999,8(1):1-2
[7]张晓明.马兜铃酸引起的肾损害.国外医学•泌尿系统分册,2000,20(2):101-103
[8]高瑞通,郑法雷,刘彦信,等.钙拮抗剂对马兜铃酸Ⅰ所致LLC-PK1细胞凋亡及细胞内钙离子的浓度的作用.肾脏病与透析肾移植杂志,1999,8(1):6-9
[9]文晓彦,郑法雷,高瑞通,等.马兜铃酸Ⅰ诱导人肾小管上皮细胞转分化的作用及机制.肾脏病与透析肾移植杂志,2000,9(3):206-209
[10] Schmciser HH,Bieler CA,WiesslerM,etal. Detection of DNA adducts formed by aristolochic acid in renal tissue from patients with Chinese herbs nephropathy. Cancer Res.1996,56(9):2025-2028
[11]谌贻璞,陈文.马兜铃酸肾病的临床病理表现及治疗.中药新药与临床药理.2001,12(6):391-393(本文已发表于《中国药物警戒》)

 

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张昱
张昱 主任医师
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