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转载 自闭症可通过粪便菌群移植从人转移给无菌小鼠并遗传给后代小鼠

张月恒 主治医师 北京市大兴区心康医院 孤独症康复中心
2019-07-05 136人已读
张月恒 主治医师
北京市大兴区心康医院

食与心在往期文章中介绍过:自闭症不是不治之症自闭症不是单纯的遗传疾病,环境因素对该病的作用明显大于基因因素,剖腹产、配方奶粉喂养、幼年大量用过抗生素等破坏肠道菌群发育因素的风险明显高于遗传基因。--脑轴功能失常在自闭症发生中发挥着关键作用,恢复正常的菌--脑轴功能是自闭症治疗中必不可缺的步骤。北京市大兴区心康医院孤独症康复中心张月恒

 

遗憾的是,目前仍有很多人一味认定父母的基因缺陷或妈妈的照护问题,盲目听信一些所谓干预机构的先进疗法,比如干细胞疗法和重金属螯合剂这些一般成年人都不愿意尝试的方法,而完全不考虑肠道菌群因素的影响,更不用说考虑这些疗法和不良饮食对孩子菌群的破坏,对肠脑和大脑发育的干扰。

 

本期食与心将介绍美国科学家的研究,这项研究2019年发表在世界顶级期刊《Cell》上。研究者发现:通过粪便菌群移植把自闭症儿童的粪菌移植给无菌小鼠后,接受菌群的小鼠后代也会出现自闭症样症状(包括行为、菌群、转录组和代谢组);而补充ASD子鼠缺乏的关键代谢物,能明显减轻自闭症模型小鼠的自闭症症状[1]

 

文章名Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice

杂志Cell(影响因子36.216

作者单位California Institute ofTechnology, Arizona State University, University of California, PacificNorthwest National Laboratory, University of Southern California, University ofWashington, Tel Aviv University, University of Toledo.

作者Gil Sharon, Nikki JamieCruz, Dae-Wook Kang, Michael J. Gandal, Bo Wang, Young-Mo Kim, Erika M. Zink,Cameron P. Casey, Bryn C. Taylor, Christianne J. Lane, Lisa M. Bramer, Nancy G.Isern, David W. Hoyt, Cecilia Noecker, Michael J. Sweredoski, Annie Moradian,Elhanan Borenstein, Janet K. Jansson, Rob Knight, Thomas O. Metz, Carlos Lois,Daniel H. Geschwind, Rosa Krajmalnik-Brown, and Sarkis K. Mazmanian.

 

研究背景自闭症谱系障碍(简称自闭症/ASD)患者的肠道微生物明显不同于正常发育的儿童。自闭症与肠道微生物密切相关已经成为科学界共识,但究竟是异常的微生物引发自闭症还是自闭症导致微生物异常,即自闭症症状与异常微生物的因果关系仍有争议。

研究设计:人类研究结合动物研究、细胞研究和菌群研究

研究对象:儿童、小鼠和神经细胞

 

研究方法:本研究主要包括两大实验

实验一

①招募自闭症儿童和正常发育儿童,获得新鲜粪便样本;

②通过粪便菌群移植,把自闭症或者正常发育儿童的菌群移植给无菌小鼠;

③小鼠成年后繁殖产下子代小鼠;

④子代小鼠成年后进行行为检测,并收集生理组织进行后续检测;

⑤通过宏基因组学方法全面分析微生物组、转录组和代谢组结果。

(注:本研究粪便供体:正常发育儿童/TD自闭症儿童/ASD粪便受体:无菌小鼠,接受TDASD粪便菌群,分别称为rTDrASD子代小鼠:受体小鼠成熟后繁育的子代小鼠,分别称为oTDoASD



实验二

实验二为干预实验,用实验一筛选出的关键代谢物干预自闭症模型小鼠(BTBR小鼠),检测干预效果。

 

研究结果:

1.    定植自闭症儿童菌群的无菌小鼠,子代出现自闭症样症状

自闭症儿童肠道菌群明显不同于正常发展儿童;

②无菌小鼠通过粪便菌群移植获得自闭症儿童粪便后,其子代也会出现自闭症样症状;

③子代小鼠的自闭症样症状与人类供体的自闭症严重程度相关。



2.    定植自闭症儿童菌群的无菌小鼠子代/oASD,其菌群明显不同与定植正常发育儿童菌群的无菌小鼠子代/oTD,呈现出与人类自闭症儿童相似的菌群特征,且这些差异菌群与自闭症症状显著相关

①无菌小鼠接受粪便菌群移植后,其菌群三个月后发生变化,α多样性降低,虽然60%左右菌不变,但有一些菌消失,而另一些菌大量增殖;

②从受体小鼠到其子代,肠道菌群也有一定变化。但子代小鼠的菌群仍其保留人类供体菌群的大部分特征,即oTDoASD菌群明显不同,主要特征菌包括:乳酸杆菌目、梭菌科和肠杆菌科;


③子代小鼠两组间菌群差异显著,且oASD菌群呈现出与人类ASD儿童相同的菌群特征,如阿克曼菌属/Akkermansia增加、萨特菌属/Sutterella增加和毛螺菌科/Lachnospiraceae增加等。


 

3.    自闭症菌群导致小鼠大脑内多种基因的转录和翻译发生自闭症样改变

RNA测序分析显示:oASD小鼠和oTD小鼠大脑内基因可变剪辑模式发生明显改变。与oTD小鼠相比,oASD小鼠大脑内富集了大量自闭症相关基因的可变剪辑。


 

4.    正常发育菌群和自闭症菌群产生完全不同的代谢谱——特别是氨基酸代谢

代谢组学分析显示:

oASD小鼠和oTD小鼠结肠代谢谱完全不同。对于哺乳动物最主要的抑制性神经递质GABA和甘氨酸受体,两种小鼠结肠内激活剂和拮抗剂含量差异显著。比如oASD小鼠结肠5AV5氨基戊酸,GABAA受体弱激活剂)和牛磺酸(GABAA受体弱激活剂和甘氨酸受体激活剂)含量更少。

 oASD小鼠和oTD小鼠血清代谢谱完全不同。差异与结肠代谢谱类似,主要在于氨基酸的代谢。


 

5.    补充代谢物可改善自闭症模型小鼠的自闭症症状

①相关分析显示:结肠和血清关键代谢物(如牛磺酸和5AV)与自闭症样症状显著相关;


自闭症模型小鼠口服牛磺酸和5AV干预,可明显减轻自闭症症状。


 

6.    代谢物干预可减少BTBR小鼠大脑前额叶皮层的神经兴奋性

神经细胞实验:5AV干预可减轻前额叶L5椎体神经元的兴奋性,牛磺酸无此效果。


 

研究结论:

自闭症可通过肠道菌群传递从人转移给无菌小鼠,再从父母代小鼠遗传给子代小鼠。自闭症表型与肠道微生物和微生物产生的活性代谢物质密切相关,补充蛋白质类代谢物如5AV5氨基戊酸)可减轻自闭症行为和大脑生理异常。

 

相信读者通过阅读这篇文章肯定已经看出端倪。这项研究清晰地表明了自闭症患患儿的粪便(主要是个体携带的共生微生物集成)即可导致和传递自闭症;改变肠道微生物组分和代谢物即可改善自闭症症状。证明肠道菌群是自闭症的主因。关注自闭症儿童的康复不能忽略肠道微生物的干预。这样看来,您也会同意,共生微生物是身外之物,控制着微生物和代谢物的构成,自闭症确实不该是不治之症!


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