外阴上皮内瘤变

外阴上皮内瘤变

罗成燕,曹斌融

(复旦大学附属妇产科医院,上海200011)

关键词:外阴肿瘤/病理学;外阴肿瘤/诊断;外阴肿瘤/治疗;预后

中图分类号:R737.35 文献标识码:A 文章编号:1001-1692(2007)01-0005-03

收稿日期:2006-12-01

外阴上皮内瘤变(vulvarintraepithelialneoplasia,VIN)是一组外阴疾病的统称,是外阴癌

的癌前病变,包括外阴上皮不典型增生和外阴原位癌。VIN这一名称替代了以往用过的多种旧病名,如外阴非典型增生、原位癌、鲍文氏病和凯腊氏增殖性红斑;但并不包括非鳞状上皮的上皮内病变,例如Paget’s病和原位黑色素瘤。国际外阴疾病研究会(InternationalSocietyfortheStudyofVulvarDisease,ISSVD)1984和1987年对外阴常见疾病进行了重新命名和分类,分为:外阴鳞状上皮内病变(包括HPV感染改变)和其它,外阴鳞状上皮内病变包括VINⅠ(轻度不典型增生),Ⅱ(中度不典型增生)和Ⅲ(重度不典型增生和原位癌),其它包括Paget’s病(上皮内)和原位黑色素瘤(1度)。这次的命名改变了以前命名中的伴不典型的增生性不典型增生和伴不典型的混合型不典型增生。2003年再次作了改变,将VIN分为:VIN未分化型和VIN分化型,未分化型包括基底型和疣状型。认为未分化型与HPV有关,其中的VINⅡ和VINⅢ是癌前病变;分化型与HPV无关,多见于年长者。VIN的发生率约为0.2/10万。已发现70%的VIN伴发CIN,有些并伴发会阴部、肛周的上皮内瘤变,而被称之为多灶性上皮内瘤变。VINⅠ不是癌前病变,VINⅡ和VINⅢ包括两种病变(未分化型和分化型),这两种在形态学、生物学和临床特点上都不同。20世纪70年代,VIN发病平均年龄为50岁,90为30岁,近年来发病呈年轻化和增多趋势。

1 病 因

病因不完全清楚,VIN病灶常呈多中心性,发病与病毒感染、外阴慢性皮肤病、性传播疾病、免疫功能低下及吸烟有关,其中以病毒感染和外阴慢性皮肤病关系最为密切。有文献表明,近年来年轻患者VIN发病率的逐年上升与人乳头瘤病毒(HPV)感染有关,主要是未分化型VIN。多中心VIN病变高危型HPV感染率超过90%,而单发病灶多数HPV为阴性。Rosenthal等对43例VINⅢ患者行HPVDNA检测,结果95%阳性。McNally等报道在101例VINⅢ病例中发现有31%感染HPV。HPV16是VINⅡ,VINⅢ感染的HPV病毒最常见的类型。随着VIN病变严重性的增加,HPV感染率增加,VINⅠ没有发现有HPV感染,VINⅡ感染率为43%,VINⅢ感染率为71%。研究发现,在HPV相关的VIN中p16为阳性,而与HPV不相关的VIN中p16为阴性。Chulvis等发现所有的VIN中93%检测到HPV16DNA,但有22%同时采集的不同病变部位感染的HPV类型不同,主要有HPV16/18,31,33,35和51。2 病理特点细胞不正常生长,细胞核深染,排列混乱,极向消失,核分裂相多见,DNA核型非二倍体。VINⅠ:部分鳞状上皮细胞增生常局限于上皮层下1/3,排列紊乱,细胞不规则,圆形或梭形,细胞核增大、深染,上皮细胞分化较成熟,基底膜整齐。在新的命名中VINⅠ可以表现为仅仅是对炎症或HPV感染的反应性改变。VINⅡ:皮肤鳞状上皮层下2/3细胞增生,细胞形态不规则,核中等度增大,深染,染色质增粗,呈颗粒状,可见少数核分裂,基底膜完整。VINⅢ:鳞状上皮层下2/3以上甚至全层细胞排列紊乱,细胞增大,不规则圆形或梭形,可见核分裂相增多,胞核明显增大,深染,染色质粗颗粒状,基底膜完整。外阴原位癌与VINⅢ相似,但累及上皮全层,细胞度增加,排列紊乱,细胞层次消失,细胞异型性明显,

偶见巨核和多核细胞,核深染,核分裂相增多,但基底膜完整,间质未被浸润。

3 临床表现

VIN的临床表现没有特异性,可无症状,可无明显体征;也可表现为外阴瘙痒,搔破后皮肤表面留有破损、溃疡、渗出物或结痂等。妇科检查可发现局部皮肤和黏膜有不同表现,可呈白色、灰色、深棕色、赤褐色,或者红白相间的片状,可单个或多个或融合,略高出皮肤黏膜表面的丘疹或斑点。可发生于外阴任何部位,更常见于会阴部和阴唇系带,可累及肛周。一般,多中心病灶更常见于较年轻妇女(<40岁者),绝经后妇女多为单发病灶。

4 诊 断

由于40%~50%的病人没有症状,诊断标准主要依靠所有可疑病变部位的多点活检和组织病理学检查,而且诊断时需明确病变的深度和面积,判断有无皮肤附属器累及,并排除浸润性癌,以决定治疗方案的选择。对那些有异常高起的,白色区域,有色素沉着的区域,皲裂处,溃疡处,结节灶都需要进行活检。为了提高活检阳性率,可用1%甲苯胺蓝涂外阴部,2~3分钟干燥后用1%醋酸脱色,在不脱色(深染紫蓝色)部位取活检,或在阴道镜引导下取活检。甲苯胺蓝试验还可用于手术时初步判断切除范围。但有一定的假阳性和假阴性,角化过度的病变即使有肿瘤性病变也是仅仅轻度着色而呈假阴性,而良性病变当有溃疡或者擦伤时可出现假阳性。检查时

应注意整个外阴及肛周的检查,VIN可延伸到肛管,注意外阴的多中心病灶,活检时取材要有一定深度,以免遗漏浸润癌。5 治 疗治疗前应仔细检查,除外浸润癌。约35%的VINⅢ患者同时有阴道和子宫颈病变,故所有VIN患者均应行子宫颈刮片检查,并仔细检查阴道、子宫颈

等。VIN的病变过程较缓慢,可发生退变,也可进展为浸润癌。VIN进展为浸润性癌的确切风险率未知,文献报道约为20%~30%,主要是VINⅡ和VINⅢ。由于VIN可自行消退,对年轻的VINⅠ患者,无症状,自己要求和接受药物(糖皮质激素等)等治疗或者妊娠时,可作定期复查,而暂不予其它治疗。但只有在除外浸润癌后才可观察治疗,观察期间如果病变加重或者6~12个月仍无改善者应予处理。过去20年中对VIN治疗的观点变化很大。1963年主张根治性外阴切除,随着VIN发病的年轻化趋势,患者要求保留外阴功能,更多地需要保守性治疗,越来越多的学者主张行扩大病灶切除和激光治疗。应根据患者的年龄、病变程度和病变范围,病灶的深度,进行个体化的治疗。包括以下方案:

5.1 手术治疗 手术切除病灶仍是主要治疗方法,包括:(1)扩大病灶切除(widelocalexision)。如病变很局限,可选作病变范围略广泛的局部切除,切除病灶边缘外正常组织不小于5mm,手术时切除组织边缘需行冰冻切片以确定无残留病灶。若无病灶累及,可以保留阴蒂。(2)剥皮式外阴切除(skinningvulvectomy)。切除部分或者全部外阴和会阴的皮肤,保留皮下组织,维持外阴形态,缺损区可以皮肤移植,可保留阴蒂。适于年轻患者。(3)单纯外阴切除(simplevulvectomy)。适于年龄较大的患者。VINⅢ常合并多灶性隐性外阴癌,如手术边缘未净,复发的危险增加3倍。局部病灶切除和单纯外阴切除的复发率无明显差异。

5.2 CO2激光治疗 激光治疗前需要对患者进行准确的评估,排除浸润癌,治疗的深度也需要控制。对浸润癌高危者,有溃疡者禁忌作激光治疗。研究表明激光治疗同手术相比,有效率、术后复发率、以及发展为浸润癌的风险差异无显著性。适合于多中心病灶,但可能需要多次重复治疗。(1)激光切除。切除病灶及周围正常组织5mm,深度为1~3mm,对病灶累及阴毛分布区,切除深度需达3mm,因为可能有毛囊被累及。这种方法在临床中应用较广,手术同时也可行切除组织的病理学检查。(2)激光气化。利用热效应破坏病灶,这种热效应破坏深度可达1.5mm。(3)切除与气化联合治疗。5.3 5-氟尿嘧啶(5-FU) 局部用5%的5-FU软膏涂布,每日一次,至少6~8周。患者可因局部极其不适而终止用药,转为手术。可局部加用皮质类固醇减轻不适。

5.4 冷冻烧灼及电烧灼

5.5 二硝基氯苯(dinitrochlorobenzene,DNCB)先将0.2mgDNCB溶于0.1ml丙酮,涂擦于肢体皮肤,使患者先致敏。2周后将0.1%DNCB软膏涂擦于外阴病变,每天一次,直至出现溃疡为止。治疗也可引起疼痛,使患者不愿接受。

5.6 干扰素 局部应用干扰素凝胶,每8小时一次。因为大多数VIN与HPV感染有关,干扰素可减少HPV扩增和抑制细胞增殖,但是确切疗效不清楚。

目前,临床上VIN的治疗以手术为主。对早期病变还可采用CO2激光、冷冻等治疗方法,但目前还没有理想的非手术治疗方法,上述几种方法哪一种更好尚难定论。

6 预 后

Jones等研究了405例VINⅡ~Ⅲ患者,发现VIN手术切除和激光治疗后,一般在第14年至少需

要一次进一步治疗。估计50%的手术切缘阳性的患者5年内至少需要一次进一步治疗,而切缘阴性的仅15%需要进一步治疗。治疗后17例发生浸润性外阴癌、肛周癌或尿道肿瘤;9例治疗失败。最初治疗到浸润癌发生间歇期为13.5年。未治疗的患者(32~76岁,平均年龄55岁),在1.1~7.3年后(平均为3.9年)发展为浸润癌。47例VIN(平均年龄24.6岁)自发退变,到完全消退时间平均为9.5个月。研究表明,手术治疗VIN有很高的复发率。未治疗的超过30岁的VIN患者有潜在的发展为浸润癌的风险。所以,对任何VIN患者不管年龄和临床特点都需要进行长期随访。